医学遗传学研究进展论文陈达奇.doc

医学遗传学研究与进展 FHIT基因治疗在肿瘤治疗上的应用现状与前景 姓名____陈达奇______ 班级___临五1206____ 学号__2208120625____ FHIT基因治疗在肿瘤治疗上的应用现状与前景 摘要：脆性组氨酸三联体(FHIT)基因是一个位于染色体3p14.2 区域的抑癌基因,通过激活半胱天冬酶、抑制PI3K-Akt-survivin信号通路和IκB-α磷酸化以及与微管结合等途径发挥诱导细胞凋亡和抑制细胞生长的作用。FHIT的失活与乳腺癌，肺癌，恶性胶质瘤等肿瘤的发生密切相关，现已有针对此基因的基因治疗方案应用于临床，但由于研究不够深入，仍有较大的发展前景。 关键词：脆性组氨酸三联体基因 基因治疗 肿瘤治疗 脆性组氨酸三联体基因(fragile histidine triad，FHIT)是1996年Ohta等利用定位克隆技术及外显子捕获法找到的一个新基因，因该基因编码的蛋白与具有组氨酸三联体结构的HIT(histidine triad)蛋白高度同源，而且该基因跨越最常见的脆性位点，故命名为脆性组氨酸三联体基因。FHIT基因在人体的所有组织都有表达。多种原发性肿瘤及肿瘤细胞株中都存在FHIT基因的转录异常和FHIT蛋白的缺失或低表达, 而且人工诱导FHIT蛋白的过表达可抑制肿瘤细胞株的生长，提示该基因是一个抑癌基因。FHIT基因的外显子5～9编码一个由147个氨基酸组成的相对分子质量为16800的蛋白即FHIT蛋白。在正常情况下Fhit蛋白在人体所有组织中均有表达。FHIT蛋白抗肿瘤作用的确切机制仍不是清楚, 可能通过以下途径发挥抑癌的功能：（1）调控细胞周期和诱导细胞凋亡；（2）FHIT底物复合物的作用；（3）与细胞微管结合。 目前的研究已表明，FHIT基因的低表达与缺失的情况常见于多种癌症中。如在96.3%鳞癌患者和45.5%的腺癌患者中FHIT蛋白表达缺失, 而正常支气管上皮细胞中FHIT蛋白表达正常, 67.8%的卫星灶中出现FHIT杂合性缺失。Butler等研究也发现78%的宫颈微浸润癌和50%宫颈上皮肉瘤患者, Fhit蛋白表达明显下降或缺失, 而且这些患者中有70%出现FHIT基因的杂合性缺失。因此，针对FHIT基因的治疗在肿瘤的防治方面是有意义的。 FHIT基因已经历成功的临床实验。Ishii等经Medline上文献分析，提出FHIT基因用于临床治疗有潜在的巨大价值。他还把含有FHIT基因的腺病毒载体导人7个食管癌细胞系，发现3个细胞系的生长受到抑制。腺病毒一HIT的表达诱导其中两个细胞系(TEl4，TE4)的凋亡。且含有FHIT一腺病毒载体的TEl4细胞能抑制裸鼠体内肿瘤的生长。这是最早的关于利用FHIT基因治疗进行临床试验的成功案例。在后续的研究当中，FHIT被证明了具有防治多种肿瘤的潜力。Dumon等把含有FHIT基因的腺病毒一腺相关病毒(adenoassociated viral，AAV)联合载体导人人胰腺癌细胞内，结果也显示联合病毒载体中FHIT基因释放通过激活caspase途径促进细胞凋亡，而且，FHIT基因过表达能增加胰腺癌细胞系对外源性凋亡诱导剂的敏感性；体内结果也显示FHIT基因的转导能阻止肿瘤的生长，延长模仿人类疾病模型小鼠的生存时间。他还把该腺病毒载体通过口服导人杂合性小鼠(FHIT+／一)体内，结果也抑制了暴露致癌环境下小鼠体内肿瘤的产生。近期的研究中，有学者以腺病毒为载体将FHIT基因转入SihaHela和Caski细胞系,发现FHIT蛋白的表达使原先FHIT阴性细胞系发生Caspase-8介导的凋亡,在裸鼠体内的致瘤性也有不同程度的抑制和消失。去甲基化试剂5-氮脱氧胞苷可以使甲基化的FHIT基因逆转,使失活的FHIT基因的mRNA及蛋白质重新表达。研究发现,在老鼠体内一种外源性FHIT基因作为预防应用可以使其肿瘤的发生率减少50%。通过转基因也证实了FHIT基因具有抑制肿瘤细胞生长活性,从而表明了FHIT在肿瘤治疗方面具有远大前景。 虽然FHIT在基因治疗的应用上已取得不小的成就，但其在体内的具体功能及抑制肿瘤的信号通路和机制目前尚未完全阐明。随着对该基因的生理功能及其与肿瘤生物学行为关系的深入研究，其对各类肿瘤的治愈效果也受到了一定的质疑。同时，诱发FHIT基因改变的发病机制也尚不明确，难以制定有效地预防措施。随着分子生物学技术的不断进步和发展,这些研究将逐渐深入并得到全面阐述,FHIT基因及FHIT蛋白表达的检测有望成为肿瘤的预防、早期诊断和基因治疗的工具。 参考文献： [1]夏养华，沈建康. 抑癌基因FHIT的研究 [J]. 上海交通大学学报(医学版)，2009, 29（2）李启凤吴名耀汕头大学医学院学报2009, 22(3):176-178 [3