生物制药（修正版）.doc

第一章 概述 一、药物、药品的概念 药物：用于预防、治疗或诊断疾病或调节机体生理功能、促进机体康复保健的物质。 药品：直接用于临床的药物产品，是特殊商品。 二、中国三大药源：中药、化学药、生药 三、生物药物的概念 是以生物体、生物组织或其成份为原料（包括组织、细胞、细胞器、细胞成分、代谢、排泄物）综合应用生物学、物理化学与现代药学的原理与方法加工制成的药物。 四、生物药物的分类 1、天然生化药物：氨基酸类药物（谷氨酸、胱氨酸）、多肽和蛋白质类药物（催产素、胰岛素）、酶和辅酶类药物（胃蛋白酶、胰蛋白酶、SOD、）、核酸类药物（DNA、RNA、阿糖腺苷）、多糖类药物（肝素、透明质酸）、脂类药物（卵磷脂、胆固醇、血红素） 2、微生物药物：抗生素（青霉素、红霉素、土霉素）、酶抑制剂（β-内酰胺酶抑制剂）、免疫调节剂（环孢菌素A） 3、基因工程药物：重组多肽与蛋白质类激素（重组人胰岛素、重组人生长素）、重组溶栓类药物（重组水蛭素）、细胞因子类（干扰素、白介素） 4、基因药物：如重组疫苗、DNA片段、核酶 5、生物制品：预防制品（乙肝疫苗、卡介苗、白喉类毒素） 五、生物制药工艺学的任务 1.生物药物的来源及其原料药物生产的主要途径和工艺过程； 2.生物药物的一般提取、分离、纯化、制造原理和生产方法； 3.各类生物药物的结构、性质、用途及其工艺和质量控制。 六、生物药物的特点及要求 特点: 1． 在化学构成上十分接近于体内的正常生理物质，容易为机体吸收利用； 2． 在药理上具有更高的生化机制合理性和特异治疗有效性； 3． 在医疗上具有药理活性高、针对性强、毒性低、副作用小、疗效可靠； 4． 化学与生物学性质不稳定，对各种理化因素敏感，生物活性易受影响。 5、生物药物的有效成分在生物材料中浓度都很低，杂质的含量相对比较高。 6、生物药物常常是一些生物大分子，不仅分子量大，组成、结构复杂，而且具有严格的空间构象，以维持其特定的生理功能。 要求: 1.必须有严格的制造管理要求（GMP）质量管理要求； 2.对制品的有效期、贮存条件、使用方法必须做出明确规定； 3.对有效成分应拟定其生物活性检测方法； 4.对制品的均一性、有效性、安全性和稳定性等都有严格要求。 第二章 工艺基础 一、生物活性物质存在的特点 1.生物活性物质在生物体材料中含量较低、杂质含量很高。 2.生物材料中的生化组成数量大，种类多，目的物与杂质的理化性质接近，分离纯化困难 二、组织与细胞的破碎方法 1.物理方法：磨切法、压力法、震荡法、冻融法 2.化学法：用稀酸、稀碱、浓盐、有机溶剂、表面活性剂处理细胞。 3.生物法： 组织自溶溶法 ：利用组织中自身酶的作用改变，破坏细胞结构，释放出目的物的方法。 酶解法：用外来酶处理生物材料 三、提取概念 提取：利用制备目的物的溶解特性，将目的物与细胞的固形成分或其他结合成分分离，使其由固相转入液相或从细胞内的生理状态转入特定溶液环境的过程。 提取分固-液提取（浸渍和浸煮）和液-液提取（萃取）。 四、活性物质的保护措施 1.?采用缓冲系统 2.?添加保护剂 3.?抑制水解酶的作用 4.?其他 避免紫外光、强烈搅拌、过酸、过碱或高温 五、生物制药中分离、制备方法的特点 1.生物材料组成复杂； 2.含量极微： 3.活性成分离开生物体后，易变性，破坏； 4.分离几乎都在溶液中进行； 5.分离多采用温和的“多阶式”方式进行，即“逐级分离”。操作时间长，手续繁琐。 生物产品最后均一性的评估，要采用多种方法。 第三章 氨基酸药物 一、氨基酸概念 羧酸分子中一个或一个以上氢原子被氨基取代后生成的化合物称为氨基酸。 二、氨基酸类药物的制备方法及其比较 制备方法：1.水解法2.发酵法3.酶转化法4.化学合成法 比较： 三、氨基酸输液的组成与要求 1. 所有氨基酸均为L-型。 2. 必须含有8种必需氨基酸和两种半必需氨基酸。 3. 必需氨基酸和非必需氨基酸应按一定比例。 4. 有些氨基酸输液还需要加入山梨醇、木糖醇、维生素、无机离子等，以补充能量，提高营养价值和氨基酸利用率 四、L-胱氨酸水解工艺路线 五、L-赖氨酸发酵工艺路线及其控制要点 要点：首先，必须防止产生菌在发酵培养中的回复突变。其次要控制好通气、pH、温度等发酵条件。糖浓度在5-7%左右，如超过12%，赖氨酸生成显著受到影响；pH控制在4.5-7.5，以氨水调节；氧的控制也很重要，供氧不足，细胞膜构造引起变化，磷脂含量增加，赖氨酸排出能力降低；温度控制在30℃。 六、L-脯氨酸合成工艺路线 第四章 多肽与蛋白质类药物 一、蛋白质提纯的一般方法 1．根据蛋白质等电点的不同来纯化蛋白质。 2．根据蛋白质分子形状和大小不同来纯化蛋白质。 3．根据溶解度的不同来纯化蛋白质。 4．根据电离性质的不同来纯化蛋