肝衰竭发生过程中三重打击学说.docVIP

肝衰竭发生机制中的三重打击 ——免疫损伤、缺血缺氧和内毒素血症 中山大学附属第三医院 叶一农 高志良 肝衰竭是多种因素共同作用下的结果，因此其发生机制十分复杂，一直是研究的热点。在肝衰竭发生发展的过程中，最核心的事件是大量的肝细胞死亡。但是在其肝组织病理片中，除了可见大量的肝细胞死亡，还可以见到另外两种典型的重要改变：炎症细胞浸润与微循环障碍。免疫损伤、缺血缺氧损伤和内毒素血症损伤，无疑都在肝衰竭发生发展的过程中所起到了的重要作用：首先，病毒、药物、肝毒性物质等病因，诱发免疫损伤，直接导致肝细胞死亡；免疫损伤以及局部肝细胞的死亡介导了局部炎症反应。第二步，局部炎症反应是一个重要的节点，一方面导致了微循环障碍，造成了缺血缺氧性损伤，另一方面在诱发内毒素血症中也起到关键作用。第三步，缺血缺氧性损伤既能够直接导致肝细胞死亡，也能够促进内毒素血症的发生。最后，肝脏解毒能力的降低、肠道屏障功能的障碍、免疫抑制等等，促进了内毒素血症的发生，内毒素血症加速了肝细胞的死亡。 因此，从肝细胞大量死亡这个角度看，肝组织在肝衰竭发生过程中依次经受了免疫损伤、缺血缺氧和内毒素血症等的三重致死性打击。本文以HBV导致的肝衰竭为例，讨论这三个损伤性环节对肝衰竭患者的三重打击效应。 1 第一重打击——免疫损伤 如果缺少免疫因素的作用，HBV在肝细胞中的复制，即使是活跃的、大量复制状态，也不会导致大范围、严重的肝细胞死亡。免疫反应造成的损伤，在肝衰竭的发生中起着至关重要的作用。病毒性肝炎引起的免疫损伤以细胞免疫为主，以体液免疫为辅。而细胞免疫过程的主要环节细胞包括：DC细胞与Kuffer细胞（本文将重点讨论DC细胞）、CTL细胞、NK/NKT细胞等。其主要过程为：DC细胞将抗原递呈给TH1细胞；诱导过的淋巴细胞被肝细胞产生的细胞因子特异性的吸引至肝内；病毒特异性CTL通过Fas或穿孔素介导的（凋亡）机制直接“杀死”受染肝细胞，或通过抗病毒因子“治愈”受染肝细胞；诱导过的NK/NKT细胞也能够致死受染肝细胞。主要环节如下： 1.1 抗原递呈 肝内浆细胞样DC细胞（pDCs）和髓细胞样DC细胞（mDCs）的数量，在肝衰竭时明显高于未发生肝衰竭时；肝内的pDCs衍生的IFN-a与产生IL-12、IL-10有关；循环pDCs产生IFN-a的能力下降，程度与病情严重性有关[1]。提示在发生HBV相关的慢加急性肝衰竭时，血循环中的DC细胞富集到肝脏，并被激活。DC细胞激活后，抗原递呈作用明显加强，促使机体的免疫反应进入激进状态。 1.2 直接损伤效应细胞的活化 此类细胞包含T、NK和NKT细胞等。在清除受病毒感染的肝细胞过程中，由CTL细胞、NK细胞和NKT细胞造成、Fas介导的细胞凋亡起到了主要作用。 T细胞的损伤效应主要过程：首先抗原特异性的CTL介导HBV感染肝细胞凋亡（通过穿孔素/颗粒酶系统、Fas/Fas配体系统或TNF/TNF受体系统等路径）；随后，在数小时内抗原非特异性淋巴细胞和中性粒细胞扩增聚集形成炎性灶；最后，CTL分泌IFN-γ，激活肝内巨噬细胞并导致迟发性超敏反应，从而造成肝脏进一步的损伤。 而NK细胞和NKT细胞表面表达FasL，激活后可以释放Fas、TNF相关凋亡诱导配体TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）和IFN-γ（正调节Fas、TRAIL的释放），导致死亡受体介导的肝细胞凋亡。研究提示在病毒性肝炎过程中，NK细胞和NKT细胞的作用是导致肝细胞大量死亡的一个相当重要的因素[2]。 1.3 靶细胞自身的相关变化 程序性死亡受体1（programmed death 1，PD-1）/程序性死亡受体配体（programmed death ligand，PD-L）在调节免疫，抑制潜在的有害或过度激活的T细胞中起重要作用。活化的T细胞及病毒感染，均能够增强原代培养的人肝细胞中PD-L1 的表达。急性肝衰竭患者的外周血HBV特异性CD8+ T 细胞表达PD-1的强度相对降低，缺乏PD-1表达将会失去对T细胞反应过强的控制能力。最终PD-1/PD-L抑制系统崩溃，能够诱发和加速肝衰竭[3，4]。 1.4 自身抗体 在肝衰竭尤其是急性亚急性肝衰竭的发生过程中，自身抗体相关的体液免疫性损伤也是存在的。例如采用较为敏感的检测方法进行研究后发现，非对乙酰氨基酚所致药物性肝炎、HBV所致肝炎、原因不明的急性肝炎等数种不同原因导致的急性肝衰竭也普遍存在自身抗体[5]，且这些自身抗体以可溶性肝抗原抗体为主。 1.5 细胞因子的变化 细胞因子不仅是肝细胞坏死过程的主要因素，还与肝衰竭时肝细胞再生抑制有关。目前已证实与肝衰竭发生有重要关系的细胞因子包括：TNF-α、IFN-γ、IL-1和IL-6 等。 高水平的T