Affymetrix基因芯片在药物研发和个性化用药研究中的应用.pdf

Gene News 基因快讯 年第 期 2008  Affymetrix基因芯片在药物研发和个性化用药研究中的应用 药物研发、个性化用药研究是基因芯片技术在药物 芯片技术，可以容易地得到只在破骨细胞中进行表达 开发中应用最为广泛的一个领域。在药物靶点发现、药 的基因，如编码半胱氨酸蛋白酶的cathepsink基因。以 物作用机制、药物毒理评估研究中所使用的生物芯片主 cathepsink基因作为靶标，筛选对它有抑制作用的药 要是检测RNA水平的表达谱芯片；在个性化用药研究 物，就有可能得到治疗骨质疏松症的药物。 中，主要从人群的SNP入手，用SNP芯片或者再测序芯 1.2. 研究正常组织与病理组织基因表达差异 片评估个体的遗传背景是否适合使用某种药物，以及适 正常组织在病变的过程中，往往伴随着基因表达模 合的剂量。 式的变化。基因表达水平的升高或降低，可能是病变的 在当代药物开发过程中发现和选择合适的药物靶点 原因，也可能是病变的结果。若基因表达的变化是病变 是药物开发的第一步，也是药物筛选及药物定向合成的 的原因，则以此基因为靶点的药物就可能逆转病变；若 关键因素之一。人体是一个复杂的网络系统，疾病的发 基因表达的变化是病变的结果，则以此基因为靶点的药 生和发展必然牵涉到网络中的诸多环节。当今严重威胁 物就可能减轻病变的症状。DNA芯片技术可以在病理 人类健康的心脑血管疾病、恶性肿瘤、老年性痴呆症和 组织与正常组织之间一次比较成千上万个基因的表达变 一些代谢紊乱疾病都是多因素作用的结果，往往不能简 化，找出病理组织中表达异常的基因。Heller等提取正 单归结于单一因素的变化。DNA芯片可以从疾病及药 常及诱发病变的巨噬细胞、软骨细胞系、原代软骨细胞 物2个角度对生物体的多个参量同时进行研究以发掘药 和滑膜细胞的mRNA，发现了数种变化明显的基因。 物靶点并同时获取大量其他相关信息。因此可以说，在 其中除了有已知与类风湿关节炎相关的TNF、IL-1、 这种情况下，任何一元化的分析方法均不及 DNA芯片 IL-6、IL-8、G-CSF、RANTES、VCAM的基因外， 这种集成化的分析手段更具有优势。 还有编码基质金属弹性蛋白酶HME、IL-3、ICE、趋 化因子Groa 等的基因。以前认为金属弹性蛋白酶只存 1 药物靶点发现 在于肺泡巨噬细胞和胎盘细胞中。弹性蛋白酶可以破坏 推荐产品： 胶原纤维及组织基底膜层，它在类风湿关节炎病理组织 人类全基因组表达谱，外显子芯片，SNP芯片 中的出现，为治疗该病提供了新的药物靶点。 小鼠全基因组表达谱，外显子芯片 1.3. 建立模式生物细胞中的基因表达模型 大鼠全基因组表达谱，外显子芯片 采用模式生物细胞研究基因表达，容易控制实验 此外还有恒河猴，犬，猪，牛，果蝇，线虫，酵母 条件，启发人们发现和确认新的药物作用靶点。目 等30余种模式生物的全基因组表达谱芯片。 前，多种模式生物的基因组计划已经完成。酿酒酵母 1.1. 比较正常不同组织细胞中基因的表达模式