双环醇对大鼠肝脏缺血再灌注损伤和肝脏再生保护作用与机制研究.pdfVIP

DissertationofPh．D． Chinese ofMedical UnionMedical Academy Science＆Peking College 双环醇对大鼠肝脏缺血再灌注损伤和肝脏再生的保护 作用及机制研究 摘要 ischemia 肝脏缺血再灌注损伤(Hepaticreperfusioninjury,HIRI)是指不同原因 导致肝脏缺血(血流中断或供应不足)，当恢复血供再灌注后，不仅不能使肝功能 恢复，反而加重肝细胞功能障碍和结构损伤的现象。HIRI是肝脏外科疾病中常见的 病理生理过程，如肝切除术、肝移植、肝外伤、失血性和心源性休克等，可引起严 重的肝脏和临近器官的衰竭，发病率和死亡率均较高。目前HIRI确切的发病机制 仍不十分清楚，也无完全理想的治疗手段，因此寻找有效手段(包括药物)用于HIRI 治疗和预防是非常必要的。 原发性肝癌是常见肝脏肿瘤之一，首选治疗方案是以外科手术切除为主的综合 治疗方案。为减少肝叶切除术后(特别是伴发肝硬变患者)肝衰的发生率，临床多采 用局部切除或不规则切除(缩小手术)的措旌尽可能保存较多肝组织，但也存在部分 患者的肝癌不能得到根治性切除的风险。所以，提高肝癌切除率，同时降低肝叶切 除术后肝衰的发生率成为肝外科的难题，如何提高肝脏储备功能、促进残肝组织再 生是解决这一问题关键。 双环醇是治疗慢性病毒性肝炎的新药。临床治疗表明，双环醇可明显改善慢性 乙型肝炎和丙型肝炎患者的临床症状和肝功能损伤。以往药理研究显示，双环醇对 A，Con．A) 引起的免疫性肝炎均有明显的保护作用，其保肝作用机制与清除自由基、保护线粒 体功能和调节炎症因子表达等密切相关。双环醇对大鼠HIRI和部分肝切除(Partial hepatectomy，PH)后肝脏再生的作用未见报道。 本研究根据双环醇的药理作用特点，分别选用大鼠70％HIRI和PH两个模型， 研究双环醇对HIRI的保护作用以及对PH大鼠肝脏再生的促进作用，并进一步探讨 其相关分子机制。 1．双环醇对大鼠HIRI的保护作用及机制研究 h、3h、 采用Yoshizumi等方法建立大鼠HIRI模型，即缺血90min后进行再灌1 6h和24 伤，表现为血清总胆红素(Total amino transaminase，ALT)水平随再灌时间延长而逐渐升高，分别于再灌3h和6h达峰， 为SM组的3倍和9倍。同时，肝细胞出现坏死、水样变性、伴大量炎症细胞浸润， 6 DissertationofPh．D． Chinese ofMedical UnionMedical Academy SciencePekingCollege 鼠血清ALT和TBil的异常升高，并呈一定的剂量效应关系，上述肝脏病理形态学 改变也明显减轻。双环醇(300 mg／kg)还可明显减少HIRI引起的动物死亡，使存 活率升至90％。 oxygenspecies，ROS)和活性氮(Reactivenitrogenspecies，RNS)。本研究可见I／R 约为假手术(Sham dismutase， SOD)活性则下降14％。双环醇(200、300 mg／kg)可显著抑制肝脏和微粒体MDA 含量的升高，恢复抗氧化酶SOD的活性。