aFGF基因转染MSCs预防运动终板退变及其肌萎缩的研究.pdfVIP

硕士学位论天 肌萎缩研究 硕士研究生：蔡进奎 指导教师：周初松杨绍安 摘要 【研究背景】 大量研究发现肌细胞正常结构与功能维持需要靠一些神经营养因子的作 用。运动神经损伤后，骨骼肌失神经支配最大变化便是这种神经营养因子丢失， 同时骨骼肌废用性萎缩，最终导致肌肉形态结构和生理生化等方面改变，组织 形态学上表现为运动终板退变、肌细胞浆丢失、直径减小，并随时间延长而逐 渐加重【l，21。目前关于运动神经损伤后功能重建主要还是集中在恢复神经连续性 上，忽视了对其靶器官的保护，由于神经漫长的再生过程、再生过程中神经出 现再退变、损伤部位阻挡因素、修复后肢体固定等原因，即使及时修复神经， 肌肉失神经支配时间仍然很长，神经对肌肉的营养作用丧失，运动终板逐渐退 变，给神经肌肉接头重建带来极大的困难。临床常见肌肉呈念珠状变性、横纹 消失，肌肉萎缩，时间过长肌肉坏死、消失，而且肌肉失用、萎缩亦会影响运 动终板的形态，二者之间形成恶性循环，成为目前严重阻碍运动神经修复后功 能恢复的最重要因素之一，由此导致的肢体伤残严重损害患者的身心健康及劳动 能力，给个人、家庭、社会带来沉重的负担【3】。因此，致力于精确修复神经、促 进神经生长同时应采取有效措施预防运动终板退变及肌萎缩已成为共识，如何 预防失神经支配运动终板退变及肌萎缩已成为当前运动神经损伤后功能重建过 程中急需解决的难题。 近年来为了防止或延缓失神经支配后运动终板退变及肌萎缩，提高周围神 经损伤的疗效，国内外学者从多个角度对其开展了研究，创造出一系列方法，包 中文摘要 括：①被动锻炼；②神经纤维、神经元肌肉内植入：③脉冲式磁疗、电刺激： ④药物：各种神经生长因子、激素等。被动锻炼是临床上最常用的方法，有研 究证实，采取被动活动能促使瘫痪肌肉被动性缩短和拉长，这样做一方面促进了 肌肉血液循环，减轻组织水肿，缩短了血液中氧和营养物质与肌细胞问的弥散距 离，另一方面通过机械性肌纤维拉长与缩短，使肌肉保持一定弹性，防止关节僵硬、 废用性骨质疏松与肌萎缩，为再生的神经纤维到达靶器官做准备，但临床上实现 常会遇见一些困难，如修复神经早期、骨折早期等常需施行早期固定肢体，加 之患者长期被动锻炼难以持久配合，常造成退变不可避免【4矧。脉冲磁疗、电刺 激预防终板退变及肌萎缩观点被越来越多临床医生接受，并把电刺激、磁疗逐 损伤后肌细胞的凋亡、增加I型肌纤维和II型肌纤维直径、减缓肌肉重量的减 轻，从而延缓运动终板退变及肌萎缩。但由于设备难以普及、临床疗效缓慢且 不确切等原因，临床上推广并不顺利。近年在药物研究方面取得了一些显著成 果：国内外研究显示神经断端间应用神经生长因子(NGF)或肝细胞生长因子 (HGF)可减轻运动终板退变，其作用机理可能通过轴浆运输与靶器官相应受 体结合来实现，然而神经断端间应用药物仅适应于Seddon分类III度神经损伤， 对适合于非手术疗法治疗者或Seddon分类I、II度神经损伤无法采用，且神经 断端间使用缓释系统难度大，无法保证药物的长效作用，研究前景暗淡[10-151。 口服氨哮素可以防止失神经支配后运动终板退变、肌肉萎缩，其作用可能是通 过某种途径使MSCs产生一种胰岛素样生长因子(IGF)的营养物质模仿神经对 肌肉的营养作用【16】。有作者报道地塞米松有保护膜性结构的作用，大鼠腹腔注 射可以减缓非离断性损伤神经支配运动终板的退变，但地塞米松系激素类药物， 长期应用副作用明显，仅限于实验研究，不宜长期应用于神经损伤患者，临床 7|。 应用前景暗淡【l 基因治疗是近年来--l-J新兴学科，它是指将外源基因导入靶细胞并有效表 达，通过移植靶细胞达到治疗疾病目的。基因治疗常常需要借用干细胞来携带 II 硕士学位论文 骨骼肌中发现，是一种具有增殖和自我更新能力的成肌前体细胞或肌源性干细 胞，在出生后骨骼肌损伤修复和维持中起着重要的作用。有研究报道：肌肉失神 经支配后初期MSCs数量增加，但以后其数量明显降低、体积缩小，长期失神经支 配MSCs增生