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试验设计（二） 童新元 中国人民解放军总医院 2004年7月29日 坏血症如何治疗？ 当时英国对这病采用的治疗方案有6种： 1）苹果汁；　　　　4）泻药； 2）桔子和柠檬；　　5）硫酸丹剂； 3）醋；　　　　　　6）大蒜和芥子. 1747年5月20日，Lind医生将12名病情相同似的患者带到一艘船上。分为6组每组两人，分别给予下列6种干预： A组：每天饮1夸脱苹果汁； B组：服25滴硫酸丹剂，每天3次； C组：服2匙醋，每天3次； D组：每天饮约半品脱海水，服缓和的泻药； E组：每天食2个桔子，一个柠檬； F组：每天服由大蒜、芥子等成份组成的干药。 其中，Lind医生的试验将病情最重的2名患者分到D组泻药是当时流行的治病方法。 　当6月16日船返回英国Plymouth港时，所有患者的病情都有好转。其中 E组恢复的最快、最好，其中一人到第6天就可以工作了。 B组也有一人比登船时健康。 Lind医生的试验并没有得出明确的结论. 直到160年后，通过动物实验才真正从科学意义上解释了E组疗效最好的真正原因。 坏血病的对症治疗是补充维生素C。 用现代统计学的观点看，Lind医生的干预试验有两点符合统计学要求： 一是设有对照组：6个干预相互比较； 二是质量控制：所有患者在同一条船上，便于监督服药和观察病情。 经典案例2 门腔分流手术治疗肝硬化门静脉高压症 在一些肝硬化病例中，病人可能开绐出血且直到死亡。二十世际六十年代美国很多医院采用一种称为静脉吻合分流术的治疗方法。即运用外科手术使血流改变方向。 门腔分流手术治疗肝硬化门静脉高压症 医院有的医生认为有效而且很热诚对病人采用这种方法，有的认为无效反对采用。两派都发表了研究论文。制造分流的手术既花钱又危险，效果究竟怎样呢？ 美国医学、统计学家Grace,Muench等收集了当时51次研究告报，如下表1 热衷程度 （%） 手术后 设计 显著 中等 不 三年生存率 无对照 24（75） 7 1 60% （手术） 不随机对照 10 （67） 3 2 45% （对照） 随机对照 0 （0） 1 3 60% （对照） 来源：Grace, Muench, and Chalmes, Journal of Gastroenterology Vol.50(1996) 无对照研究支持门腔分流手术的比例是24/32（75%）， 按统计学原则进行的4次随机对照研究，认为手术几乎没有价值。 设计较差的研究夸大了外科手的价值， 而仔细设计的研究显示外科手术价值很小或几乎无价值！ Lind医生的干预试验，在统计设计和统计分析上还应做到： 1．所有受试者均为经临床和实验室检查确诊的坏血病患者。 2．采用随机分组方法，保证各组干预效果的可比性。Lind医生的试验将病情最重的2名患者分到D组（泻药是当时流行的治病方法），D组的干预效果不及E组和B组也可能是病情所致，未必是干预的真实效果。 3．有足够多的试验病例。 4．用定量测量数据表示干预效果， 血清（血浆）的抗坏血酸的含量、尿中的抗坏血酸排出量等。Lind医生的干预效果评价用的是“病情是否好转”，属定性观察。定性观察所用的试验样本通常远远多于定量观察。 5．用假设检验的方法比较两组均数（多组均数）间的差别，以推论本次试验的结果是否对所有坏血病患者都有效。 样本含量的估计 ?进行一项科学试验，必须有可重复性，重复原则并非要求研究者无限追求大样本，但需要足够的样本含量。 新药临床试验样本含量 在新药II期临床试验中， II期临床试验中，国家食品药品监局(SFDA)规定要求各组样本含量至少100例，III期临床试验中，要求试验组样本量至少300例， 或在试验设计时，应对所需的样本含量作出较准确的估计 样本含量的计算 样本含量 n 取决于以下四个因素： ①假设检验的第Ⅰ类错误的概率α； ②假设检验的第Ⅱ类错误的概率β； ③处理组间的差别δ，亦称最大容许误差或差值； ④实验单位的标准差σ。 α和β由实验者根据研究目的事先给定 δ和σ则需通过专业知识、历史资料或预试验（pilot study）做出估计。 α定得越小，β定得越小，差别δ越小，标准差σ越大，所需样本含量就越大。 一 单组样