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哈尔滨理工大学制药工程专业 《科研训练》 科学研究课题申请书 课题名称 关于达菲的仿制合成研究与经济前景 课题申请人 霍 聪 指导教师 潘 萍 一.简表 课题名称 关于达菲的仿制合成研究与经济前景 姓名 霍聪 学号 0709040229 班级 制药07-2 课题 简介 课题简介： 随着甲型H1N1流感在全球的肆虐，罗氏制药的重磅药物达菲作为对抗甲流的首选药物，被WHO和许多国家列为储备药材，成为炙热的抢手货，而罗氏制药从中获利丰厚。2005年12月12日, 上药集团获得了罗氏集团生产销售达菲的授权这也是中国第一家得到授权的企业,而达菲事实上也仅在全球30多个国家受到专利保护,在任何非洲或联合国最不发达国家名单上的国家都不受到专利保护。4000 元∕kg。运用更便宜供应量更充足的原料合成达菲及其仿制药物引起了科学家们的广泛关注。 疫情的蔓延给人类以严峻考验，廉价有效的抗流感药物的出现无疑是解决此问题的关键。一旦仿制达菲大规模生产，更多廉价有效的仿制药物会在抗流感方面做出巨大贡献。 2．国内外相关行业现状、发展趋势、市场需求、预期经济和社会效益分析 （1）行业现状： 目前市场上销售的达菲为罗氏制药独家生产的抗流感药物，其通用名称为磷酸奥司他韦。2001年10月在我国上市。达菲是一种非常有效的流感治疗用药，并且可以大大减少并发症（主要是气管与支气管炎、肺炎、咽炎等）的发生和抗生素的使用，因而是目前治疗流感的最常用药物之一，也是公认的抗禽流感、甲型H1N1病毒最有效的药物之一。2005年12月12日, 上药集团获得了罗氏集团生产销售达菲的授权 2006年罗氏集团已授权深圳市东阳光实业发展有限公司(东阳光)在中国生产达菲2005年7月以来，据世界卫生组织统计的数字，H5N1高致病性禽流感在全球已造成149人感染，其中80人死亡【2】。达菲是瑞士罗氏有限公司专为治疗人类感染禽流感研制的药物，也是目前唯一证实有效的禽流感治疗药物。由于生产达菲需要特殊的工艺和设备，生产周期长，大批量生产技术复杂，更主要是达菲生产面临着知识产权的困局，没有罗氏制药的授权，药企没有权利生产。万一流感形势突然恶化，或失去控制，广大老百姓面临着无药可用的境地。另外，达菲的使用只有在发病的24小时内服用才有效，要做到这点必须保证更多的未出现症状或者最初症状的人保证能够获得达菲。如此短的时间窗，只能让目前少的可怜的储备形势雪上加霜。按道理讲，这个药应该成为家庭常备至少医院常备药物，但现在情况已经完全相反，广州各大医院药房，基本没有任何的达菲储备。由于达菲在抗击禽流感中的一举成名，将作为常备 药物之一，销售量亦从前几年的每年一二亿元人民币一举达到近10亿元人民币的规模。达菲价格过于昂贵，国内普通患者不到万不得已一般不会主动购买，故达菲的高价限制了它的销量进一步提高。，计今后几年，在我国市场的销售额会有大幅度的增加。　　1，2-二羟基溴代烃为原料合成，反应有11步，21%—26%的收率【4】。步骤简洁产率高，原料简单。这些反应在实验室均能达到克级规模，具有广阔的工业化前景。 4.参考文献 [1]安明榜，达菲的前世今生，药物临床与研究，2010，18（1）：53-64 [2]龚振宇，杨小平，闫攀，2009年甲型流感(H1N1)大流行病毒对达菲的耐药情况，疾病监测，2009，24（12）：983-987 [3]仇国苏，莽草酸与抗流感药物—达菲，化学教育，2006，2：1-6 [4]景宇，林静容，金荣华，以廉价原料合成抗流感药物达菲研究进展，应用化工，2010，39（5）：751-755 三．课题研究的主要内容及实施方案 1.课题研究的主要内容 （1）实验准备 购买原料和准备实验仪器，做好实验前期准备工作。 （2）实验阶段 分别进行按两种合成路线进行实验，实验中准确记录实验报告，注意各阶段产物的比较。待反应结束以后，整理实验报告。将所得产物进行纯度检测并计算产率。重复上诉步骤，得到实验室合成较稳定准确的数据。 （3）实验分析 得到数据进行可行性理论分析，就成本、反应条件、反应时间、反应难度、产率、纯度等一系列指标进行比较，写出报告。 （4）2007年日本东京大学的Fukuyama小组报道了以吡啶为原料，经过4步反应以26％的收率合成了稳定的内酯中间体，然后再经10步反应以22％的收率完成了达菲的全合成。 吡啶工业上可规模化生产，价格非常便宜只需约50元／500mL。他们首先以NaBH4还原吡啶为二氢吡啶衍生物，然后在MacMilian催化剂的作用下与丙烯醛发生Di