作用于酪氨酸激酶抗肿瘤小分子抑制剂设计和合成.pdf

中文蔫要 作用于酪氨酸激酶的抗肿瘤小分子抑制剂的设计与合成 博士研究生：李铭东 导师：吉民教授 东南大学化学化工学院 摘 要 肿瘤严重危害人类健康，目前肿瘤的治疗手段仍然是传统的外科治疗、内科治疗、放射治疗及免 疫治疗。当今，临床用于内科治疗的药物大部分是细胞毒药物，这些药物对肿瘤细胞和正常细胞没有 选择性。会产生严重的毒副作用，严重影响它们的应用及临床疗效。随着分子肿瘤学、细胞生物学等 研究的发展，肿瘤发病机制得到进一步阐明。许多原癌基因表达产物都有蛋白激酶活性，而调节这些 蛋白激酶的活性可以影响磷酸化和去磷酸化的平衡．起到调节细胞信号的作用。细胞信号传导调节着 被作为新型抗肿瘤药物的作用靶点，用于调节细胞信号传导，最终改变细胞的生命活动。其中以蛋白 酪氨酸激酶(Tyrosinekinases，TK)为靶点的抗肿瘤药物研究取得成果最为显著。蛋白酪氨酸激酶分为受 factor 体型酪氨酸激酶和非受体型酪氨酸激酶两种．表皮生长因子受体(epidermalgrowth receptcn， EGFR)是受体型酪氨酸激酶的一种亚型。EGFR过度表达的肿瘤细胞接受细胞生长信号，激活细胞内 的某些基因表达，加速细胞分化，释放更多的血管生成因子和促转移因子．最终导致肿瘤的发生发展， 抑制EGFR的过表达可以抑制肿瘤细胞的生成。靶向EGFR酪氨酸激酶小分子抑制荆只作用于过度表 达激酶的病变细胞，对正常细胞没有影响．因而不产生全身性毒副作用，在治疗癌症方面具有很大的 氨酸激酶小分子抑制剂在治疗癌症方面的作用。Bcr／Abl融合蛋白属于非受体型酪氨酸激酶．它的异 常活性多见于白血病等血液性疾病，以它为靶点的Imalinib在临床被用于治疗慢性髓性白血病取得巨 大成功。 本论文综述了EGFR及Bcr／Abl酪氨酸激酶及其小分子抑制剂的研究进展，归纳了4．苯胺基喹唑 啉类酪氨酸激酶小分子抑制剂的构效关系，汲取己知有效药物的结构特征，进行基于酪氨酸激酶小分 子抑制剂的设计、合成、生物活性及构效关系研究，期望通过合理药物设计得到活性强、选择性高的 酪氨酸激酶抑制剂，为进一步的结构优化及抗肿瘤药物研究提供依据。 基于构效关系分析，运用生物电子等排和构象限制等原理，以Gefitinib为先导化合物，在喹唑啉 环的4位以芳香性五元杂环或苯并五元杂环替代苯胺基，并参照喹唑啉酮类生物碱的结构特征．将 4．苯氮基喹唑啉的苯胺环与喹唑啉环的N3以羰基连接，使其成为苯基取代喹唑啉的构象限制异构体， 设计井合成7个系列62个新化合物，其中含噻吩并嘧啶酮的新型四环体系为未见文献报道的新型环 系，井对该新型四环体系在酸性及碱性条件下反应特性进行了初步探讨，合成的目标化合物均未见文 的合成工艺进行了改进，使适合工业化生产。 对初筛有挪瘤活性的22个化台物进行抑制酪氮酸激酶活性研究，以考察目标化合物的药理活性，检 验设计思想的合理性。研究4-氨基喹唑啉化合物的构象对其激酶抑制活性及选择性的影响，借此考察 喹唑啉酮类生物碱抗肿瘤活性是否与抑制酪氨酸激酶活性有关，以探讨喹唑啉酮生物碱抗肿瘤活性的 作用机制。结果表明，有22个化合物能够抑制肿瘤细胞株的增殖，体外显示良好的生物抑瘤作用， I 中文摘要 胞酪氨酸激酶活性抑制效应显著(P0．05)，具有良好的分子靶向性，可作进一步复筛研究，有望为肿 瘤的分子靶向治疗提供新的有效选择。 根据生物活性测试结果，对化合物构效关系关系进行了初步分析，总结出一些规律，为进一步的 化合物设计和结构优化提供了依据。 关链E词：抗肿瘤药物研究；靶向药物治疗；蛋白酪氨酸激酶；细胞信号转导；表皮生长因子受体 BcrlAbl融合蛋白；小分子抑制剂；喹唑啉酮生物碱； Ⅱ 英文摘要 and