右旋糖酐40甘露醇注射剂的药动学及其药效学的研究.pdf

右旋糖酐40甘露醇注射剂在家兔体内的 药动学及药效学研究 摘要 本课题以右旋糖酐40甘露醇注射剂为研究对象，探讨了该复方注射剂在家 兔体内的药物代谢动力学及药效代谢动力学的特点，并首次建立了该注射剂的药 动学药效学结合模型(PK．PD 理论依据。 由于右旋糖酐40为高分子化合物，无法测定其血药浓度，本课题首先建立 品的前处理方法、内标物的选择和衍生化方法的选择等进行了探讨。最终确定采 用蛋白沉淀法进行样品前处理、选定木糖醇为内标物，选用吡啶、乙酸酐(1：1， 属性、灵敏度、精密度、准确度、稳定性等项目的考察，对该方法进行了分析方 法学确证。通过该方法，甘露醇峰与杂质峰可完全分离，血浆中杂质不干扰样品 测定，具有较高的专属性；最低可检出浓度为0．02 测限为0．05 mg·mL～，回收率为98．13％，日内和 mg·mL～，线性范围：0．05—10．00 日间RSD均小于15．0％，室温放置试验、冻融试验和长期稳定性试验测定值和添 加值的相对误差(R．E．％)均小于15％，符合生物样品分析要求。复方注射剂中的右 旋糖酐40不影响甘露醇的测定结果。 本文第二部分研究了甘露醇在家兔体内的药代动力学特征，并考察了复方制 剂中右旋糖酐40对甘露醇体内代谢过程的影响。对12只家兔随机分两组，采用 而后测定血浆中的甘露醇浓度，绘制血药浓度．时间曲线。采血总时间为12h。测 4．4软件进行拟合，结果符合二房室模型。静注甘露 得的血药浓度数据由Kinetica 醇注射剂与复方注射液后，家兔体内甘露醇的药动学参数分别为：A为5．53+2．09 mg·mL～，B为1．63+1．44mg·mL～、1．834-1．13mg·mL～，a为 mg·mL～、5．114-1．20 h一1 0 1．214-0．60h～、1．414-0．44h～；B为0．394-0．35h～，0．364-0．08Cmax为7．254-1．1 h、0．874-0．13h， AUC为 mg·mL～，tl／2为0．874-0．15 mg·mL～、6．944-0．68 力学参数用SPSS13．0统计软件处理，进行双边t检验分析，结果发现单用组和 右旋糖酐40甘露醇注射剂的药动学及药效学研究 复方组主要药动学参数无显著性差异(P0．05)。由此可见，在右旋糖酐40甘露醇 注射剂中，右旋糖酐40不影响甘露醇在家兔体内的药代动力学行为。 本文第三部分对甘露醇注射剂和右旋糖酐40甘露醇注射剂建立了PK—PD模 型。药动学模型部分采用房室模型。药效学模型部分以家兔尿量变化作为药效指 标，结合Sheiner效应室理论，采用线性模型(LinearModel)、对数线性模型(Log． Linear Model)、最大效应模型(Em。x Model)l四种药效学模型进行描述，求出效应模型参数，从中选择最佳药效模型形 效应的时间过程进行最佳模型判别。结果表明，甘露醇的血药浓度～时间曲线呈 二室模型：甘露醇的利尿效应滞后于血药浓度，药物效应与药浓度之间存在明显的 逆时针滞后环，药效和效应室浓度的关系最符Sigmoid—Em。。模型。甘露醇单方组 的利尿药效学参数为EHmx17．7+3．2滴·min～，EC50为1．174-0．16 mg·mL～，K为 2．41-4-0．52 h～。右旋糖酐40甘露醇注射剂组的药效学参数为Em。、24．2士4．8滴 h～。经该模型拟合后，单方 ·min～，EC50为1．21-4-0．32mg·mL’1，k为2．82+0．43 组与复方组的效应一血浆药物浓度(E—Cp)的滞后关系均可转化为效应一效应室血 药浓度伍．Ce)的正变关系，利尿效应