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非甾体抗炎药(NSAIDs)(Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs)研究进展 NSAID发展简史 古希腊、罗马用柳书皮叶等 1860年 合成水杨酸 1899年 阿司匹林--划时代的标记 1950年 保泰松—严重的骨髓及肝毒性 1960年 消炎痛 1970年 布洛芬、双氯芬酸、奈普生、 炎痛喜康 1980年 奇诺力、阿西美辛 1990年 奈善酮、meloxiucan. Nicesnlide. Cox-2抑制剂 NSAID 分类 依照化学结构分类 NSAID的作用 镇痛 抗炎 解热 降低血小板功能 NSAID的适应症 各种关节炎 非关节风湿病（1/10的人会患病） 牙痛 经痛 胆、肾绞痛 运动性挫伤 术后疼痛 发热 ALEHEIMER（老年痴呆） 心脑血管栓塞 NSAID的副作用 上消化道出血（溃疡在15-30%） 肝毒性 肾毒性（慢性肾功能不全患者中20%可追踪到用NSAIDs史） 血液系统损害 过敏性损害 神经系统损害 胃肠道毒性 胃肠道出血 在美国，每年有超过1.5%(107,000)的类风湿关节炎患者因胃出血而住院 这些患者中的12~15%会死亡 在发生严重的出血之前可以无症状 胃出血 每日服4~5g的阿司匹林会伴有每日3~8mL的失血(未应用此治疗的人只有0.6mL) 可导致缺铁性贫血 是由于抑制PGE2的生成，并非由直接刺激造成 减低GI副反应方法 肠溶片 缓释片 肠溶微粒胶囊 前体药 复方剂型 选择性COX-2抑制剂 栓剂 作用机制: 现在使用的NSAID 环氧化酶-2 (COX-2) 的发现 发现白介素(IL-1)能诱导细胞合成 COX 蛋白 Raz et al, 1989 糖皮质激素能抑制 IL-1 诱导的 COX 活性增加 Fu et al, 1990 糖皮质激素不能抑制基础 COX 活性 Masferrer et al, 1990 假说：存在被细胞因子和糖皮质激素调节的诱导性COX 环氧化酶-2 (COX-2) 的发现 假说：COX 存在两种异构体 Needleman, 1990 基础性环氧化酶 (COX-1；维持正常生理功能) 诱导性环氧化酶 (COX-2；引起炎症) 克隆出诱导型COX(COX-2): Xie et al, 1991; Kujubu et al, 1991; O Banion et al, 1992; Hla, 1992 COX-2 表现为: 60% 与羊的 COX (COX-1)相同 可被细胞因子诱导 受糖皮质激素调节(-) 用 X 线衍射获得 COX-1 和 COX-2 结构 Picot et al 1994, Kurumbail et al 1996 确定 COX-1 和 COX-2 构效关系 Kurumbail et al 1996 设计出高度选择性的COX-2特异性抑制剂西乐葆(塞来昔布) 抗炎药的新目标: COX-2 抗炎药的新目标: COX-2 理论 COX-2 特异性抑制剂(CSI) 将具有抗炎、镇痛等疗效， 而没有NSAID诱发的副作用 COX-1 和 COX-2 的结构 COX-1 和 COX-2 : 前列腺素的产生 传统的 NSAIDs:无选择性是由于末端均有羧酸或烯醇酸与COX-1的120位精氨酸结合 传统 NSAID: 无选择性抑制 COX-1 和 COX-2 特异性COX-2抑制剂与COX-2 特异性COX-2抑制剂与COX-1 特异性 COX-2 抑制的标准 体内及体外试验对COX-2均有高度选择性抑制 对人体有抗炎和镇痛作用 在人体抗炎的剂量下，有客观的选择性的证据 (胃肠、血小板) 抑制COX-1无抗炎及镇痛作用特异性COX-1抑制剂SC-560 与塞来昔布和溶液的比较 体外及体内试验 临床意义的益处? 有临床意义的作用是: 疗效改善 胃肠毒性降低 体内试验结果提示什么? COX-2 抑制剂的分类第一届国际 COX-2 研讨会 无选择性 COX-2 抑制剂 对COX-1和COX-2的抑制无生物学和临床意义上的差别 倾向性(选择性) COX-2 抑制剂 COX-2 的 IC50 比 COX-1 低2至100倍 在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影响 COX-1 在高剂量时, 出现有临床意义的与COX-1相关的副反应 特异性 COX-2 抑制剂(COXIB) 100 倍 COX-2 选择性 在最高剂量也不明显抑制人体内COX-1(无胃肠溃疡或血小板作用) WHO最新药物ATC分类 WHO 最近认定了新一类的抗炎药 NSAIDs 的亚类：