多维矢量描子用于抗艾滋病药物分子qsar研究.pdf

TITLE STUDYoNANTI—HIVDRUGSoF QSAR MUI』rI．DIMENSIoNSVECToR A to ThesisSubmitted Shaanxi of Scienceand University Technology inPartialFulfillmentofthe forthe of RequirementDegree MasterofScience By Supervisor：Prof．JianboTong 2014 May 多维矢量描述子用于抗艾滋病药物分子QSAR研究 摘要 据联合国艾滋病署的报道，全球范围内约有6000万人感染艾滋病，约 2500万人死于艾滋病。虽然目前已经有27个抗艾滋病药物被美国国家食品药 物管理局批准上市，但是这些药物的昂贵价格令贫困国家的患者望而却步。 因此，寻找新的药物靶点和开发新类型的药物成为目前抗艾滋病药物研究面 临的主要课题。定量构效关系(QSAR)为药物设计和筛选提供了相对简便 关键环节，当前流行的MSC技术大致可以分为基于二维结构的2D结构描述 子和基于三维空间构型的3D结构描述子两大类。由于2D描述子很难再现配 基与受体的空间契合方式，因此3D结构描述子正成为QSAR研究的主流。三 维定量构效关系(3D—QSAR)技术在药物设计中的成功应用，可以有效指 导药物的设计与合成，缩短药物的研发周期，降低成本和减少投资风险。 本论文利用一种计算机辅助分子设计技术方法一分子表面随机采样分 主要发生在它们的直接接触表面，并以三种非键因素(静电、立体和疏水) 相互作用。将20种天然氨基酸中常见原子分为8类作为受体探针原子，并对 药物分子提出虚拟受体可及表面的概念，然后用蒙特卡洛法在该表面进行大 规模随机采样以获取分子表面三类势场分布信息，进而从一个全新的角度构 建了一种计算机辅助分子设计技术，最终得到描述药物分子结构的240个描 述子。通过对抗艾滋病药物分子描述子的筛选以及对定量构效关系数学模型 的建立，从而得到抗艾滋病药物的结构与活性之间的定量关系，同时严格采 用内部与外部双重校验的方法进一步来验证所建模型的精确性与稳定性。 本文的研究内容有如下几个方面： 氧苄基嘧啶酮(DABO)类抗艾滋病药物分子进行结构参数化表征，同时结 合逐步回归(SMR)的方法对240个作用变量进行筛选，得出与活性值相 关性高的变量，然后建立变量与活性的QSAR模型。采用多元线性回归 (MLR)进行建模，将整个数据集分为内部样本(训练集)和外部样本(测 试集)进一步来验证所建模型的精确性与稳定性。MLR建模的复相关系数 (rtest2)分别为0．852、0．755、0．793。 要变量后，建立变量与活性值之间的QSAR模型。所建MLR模型的复相关 系数(产)、留一法交互校验复相关系数(QcV2)以及外部样本校验复相关 系数(rt。。t2)分别为0．851、0．746、0．815。 分子进行结构参数化表征，在用SMR筛选出重要变量后，建立变量与活性 值之间的QSAR模型。模型的复相关系数(户)、留一法交互校验复相关系 数化表征，采用多元线性回归方法建立变量与其活性的QSAR模型。MLR 建模的复相关系数(户)、留一法交互校验复相关系数(Qcv2)以及外部样 本校验复相关系数(rt。。t2)分别为0．934、0．894、0．772。 及香豆素类抗艾滋病药物分子结构与其活性的关系，MLR建模的各种相关 参数均达到了统计学要求，说明RASMS方法对于表征上述四类抗艾滋病药