c19甾体药物及其中间体和异斯特维醇的生物转化和化学合成.pdfVIP

郑州大等叶●j—仑文 摘 要 本论文用生物转化和化学合成方法对C19甾体类药物中间体及其衍生物和 异斯特维醇羟基衍生物的合成进行了研究．通过文献检索综述了甾体类药物中 间体和异斯特维醇的合成。以廉价易得的天然产物皂素为初始原料用化学方法 合成了一系列C19甾体类药物中间体，并以合成的甾体和异斯特维醇为生物转 化底物，分离筛选了10株对甾体和异斯特维醇有转化活性的菌种，利用这些菌 种对甾体和异斯特维醇的生物转化进行了较为系统的研究，研究了这些微生物 对甾体转化的规律，并推测了甾体生物转化的机理。 一、通过化学合成方法以价格低廉的皂素为原料制备了一系列重要的甾体 药物中间体，并对反应中的一些实验条件进行了改进，为生物转化反应提供了 底物． 臻 四 ∞ 乳 二、从自然界采集士样中，以甾体类化合物为耐受底物，分离筛选出具有 转化甾体药物及其中间体能力的菌种24株，其中有8株对甾体化合物转化的区 域选择性和立体选择性都比较好．部分菌株根据其形态学特征，分别鉴定为总 枝状毛霉(A睡3cor搿口自嬲兜￡，1．黄绿青霉(婵nicilliumcitreo—virJde)、绿 色木霉(Trichodex强a订，fde)和曲霉(Aspergillus)。 三、从采集的土样中以异斯特维醇为耐受底物，分离筛选出对异斯特维醇 有转化能力的菌种9株，其中有两株转化能力和选择性都很好，一株根据其形 ’ 态学特征经鉴定为根霉(Rhizopus)． 四、首次以总枝状毛霉菌对C19甾体药物中间体的生物转化进行了研究， 得到了相应甾体的7一羟基化产物，并对转化条件进行了优化。 摘 要 ∥ o 0 oH 0H H艘：础 32 33 五、首次以黄绿青霉对甾体化合物进行了系统的生物转化研究，得到了内 酯类化合物，对转化规律进行了总结，并探讨了转化的机理。 毋一拶 50 六、首次以根霉和异h_卜2对异斯特维醇和进行了转化，分别得到了2_羟 基异斯特维醇和17一羟基异斯特维醇，其中化合物108为未见报道化合物。 Ⅱ 妙一毋 埘 108 七、合成了18个氮杂甾体类化合物和连有芳香基团的甾体类化合物，其中 化合物83、84和86为未见报道的化合物 7■R-H 79．☆日帅，lI ●tR-OU) 81．R删 八、对合成的部分化合物进行了体外抗肿瘤活性、免疫活性和糖苷酶抑制 活性筛选，并对其构效关系规律进行了总结。其中化合物77对富颈癌Fiela细 一定的抑制活性． 通过本研究发现了总枝毛霉、黄绿青霉、、绿色木霉等菌种的新的作用，为 他们在实际生产中的应用提供了可能，并为C19甾体药物的开发提供了有活性 的化合物，为进一步开展C19甾体类药物及其中间体的研究奠定了良好的基础． 关键词：甾体异斯特维醇药物中间体生物转化总枝状毛霉黄绿青霉 根霉绿色木零生物活性 Ill Abstract Abstract Inthis