酶促合成药衍生物及其高分子前药的制备.pdf

摘要 摘要 有机介质酶促合成在药物及其衍生物的合成中已受到越来越多的关注，特 别是在药物的可控选择性衍生化与手性拆分中具有很好的应用前景。本文应用 酶促方法选择性制备可聚合药物衍生物，同时将其制各成含糖高分子前药，并 对药物衍生物与高分子前药进行性质研究。 论文发展了非水解介质中可控选择性酶促衍生化B．阻断剂药物的方法。以 普萘洛尔、阿替洛尔和氯丙那林为底物，以具有不同链长的直链脂肪族二酸二 乙烯酯(C4、C6、C10)为酰化试剂，可控选择性合成了9种新型可聚合的药物 乙烯酯衍生物。通过酶和有机溶剂的调控可以选择性合成羟基或氨基B．阻断剂 药物衍生物，讨论了反应选择性与药物结构的关系。药物乙烯酯衍生物用于聚 合制各高分子前药。 论文以美芬辛、氯酚甘油醚、甲氧酚甘醚为研究底物，系统研究了酶促选 择性合成1，2．二醇类药物乙烯酯衍生物，合成了24种新的可聚合二醇类药物衍 生物。通过系统的考察不同酶源、反应介质、反应时间、体系含水量、酶的重 复利用率等条件对反应的影响。结合反应动力学研究，得到反应的初始反应速 率和最佳反应时间。 论文以普萘洛尔、氯丙那林、美芬辛、氯酚甘油醚和愈创甘油醚五种药物 为研究底物，有机介质中酶催化条件下与不同的单糖、二糖反应，酶促合成了 13种的药物含糖衍生物。重点考察了以氯酚甘油醚、美芬辛和愈创甘油醚三种 药物的丁酸乙烯酯，在有机介质中酶催化与单糖反应，合成了脂水分配系数接 近1的含糖小分子两亲药物，并研究了含糖两亲药物在体外降解情况。同时考 察了酰化试剂、羟基供体、底物结构与药物衍生物的溶解性关系。 论文以Ⅳ-酰基化普萘洛尔己酸乙烯酯为研究对象，通过酰化水解两步不可 逆动力学拆分，得到光学纯度较高(c．c．85％)的可聚合(s)一普萘洛尔乙烯酯及 其对映体水解得到的酸。以氯酚甘油醚乙烯酯(OVAC)为研究底物，采用两步 不可逆酰化酶促拆分反应，转化率接近50％，得到了可聚合(S)，(胁氯酚甘油醚 IV 摘要 乙烯酯光学纯对映体(e．e．99．9％)，相同条件下考察了相关底物结构对拆分反应 的影响。分别对两类拆分方法的反应条件进行优化，实现了高效、较快速的酶 促动力学拆分。同时以普萘洛尔及其Ⅳ．酰基化和D-酰基化普萘洛尔乙烯酯的六 种衍生物前药为研究底物，优化了药物在手性柱上的手性分离条件。 论文研究制备了普萘洛尔、美芬辛、光学纯氯酚甘醚和外消旋氯酚甘油醚4 种均聚物高分子前药，普萘洛尔和氯酚甘油醚两类6种共聚物高分子前药，其 中当药物乙烯酯与不同链长的葡萄糖乙烯酯发生共聚反应，得到5种药物含糖 共聚物的高分子前药。产物结构及物性参数通过IR、NMR、GPC等手段进行表 征，所得到的聚合物具有较高的分子量和较好的分散性。通过对聚合反应影响 因素的考察，优化了聚合条件。进一步研究了光学活性氯酚甘油醚高分子前药 均聚物与其含糖共聚物在pH7．4的磷酸盐缓冲溶液条件下的中的体外释放，结 果表明含糖共聚物高分子前药的释放明显快于药物乙烯酯的均聚物；光学活性 氯酚甘油醚含糖高分子前药在不同pH值条件下的中的体外释放，研究结果表明 药物在酸性条件下更有利于释放。 关键词：酶促合成，药物衍生化，可控选择性，两亲小分子药物，高分子前药， 非水介质 V Abstract Abstract methodsan Enzymatic roleinthe playimportant of synthesis pharmaceutical and theirderivativesin c咖pounds