低聚核苷酸d(gtatacc)lt;,2gt;与抗癌药物喜树碱相互作用的二维核磁共振研究.pdfVIP

致 谢 本文所述的工作是在两位尊敬的导师张友杰教授和闫江丽副教授的悉 心指导下完成的。张老师循循善诱的教学方法、精益求精的治学精神、朴 实无华的工作作风，闫老师严谨求实的科研态度、灵话敏锐的思维方法、 和蔼可亲的音容笑貌，都让学生倍受感动，受益终生。在此表示最诚挚的 谢意! 特别感谢农药所张世琏教授、朱正方教授，化学系万家亮教授、陆光 汉教授、曾胜年副教授、汪焱钢教授、詹正坤副教授、朱传方教授、李中 华教授。感谢他们多年来给学生的谆谆教诲，让学生受益匪浅。 感谢分析测试中心全体老师。感谢张岩老师、张桃芝老师、张桂梅老 师、钟鸿英老师、卢汉兵老师、于翔老师、苏萍老师、王建林等老师在学 习和生活中给予学生的慷慨帮助。一并谢过化学系李英琦老师、李玲老师 和姚建明老师的热心帮助。 在我学习和工作期间，有机会向饶毅、姜凌等同窗好友学习并进行有 益的讨论，使自己得以提高，非常感谢。感谢胡英同学为本论文所做的文 字处理工作。也谢谢吴硕等我的学生在我学习和工作之余给我带来的一丝 轻松和愉快。 借此机会特别感谢我的伯父博士生导师陈曲侯教授、伯母湛德纯教授 多年来学习上的指点、支持和鼓励以及生活上无微不至的关怀和照顾。 本文所做工作得到中国科学院武汉物理与数学研究所波谱与原子分子 国家重点实验室的支持，并有幸得到毛希安研究员和刘买利研究员的指 导，在此表示感谢。 最后，要特别感谢我至爱的父亲陈忠民先生、母亲张利君女士以及姐 姐陈英女士、姐夫姜定国先生等家人，正是他们这些远方的亲人时时刻刻 在生活和精神上给我支持与鼓励，也正是他们毫无怨言的鼎立相助和宽大 包容，与我共渡难关，才使我顺利完成我的学业。 谢谢l 储，噶 2000年4月25日 摘 要 核磁共振技术是确定生物大分子的溶液构象的唯一方法，被誉为“溶 液中的X一射线衍射技术”。用多维核磁共振技术和距离约束分子动力学 计算的方法可确定低聚核苷酸与药物复合物的溶液三维结构，并探索DNA 与药物的结合模式以及药物对DNA的选择性，从而从分子水平阐明药物 与DNA相互作用机制。 | ，针对我国丰富的中药材资源亟待开发和传统中医学尚未能走向世界 这土实际情况。本文选取了一自补型8聚DNA片段d(GGTATACC)2和 抗肿瘤药物喜树碱作为研究对象，用一维和二维NMR技术归属了 d(GGTATACC)，一喜树碱复合物的非交换质子的化学位移。由NOESY谱 交叉峰强计算出质子间距，获得了204个NOE距离约束，其中140个反 距有关。将获得的NOE约束、氢键约束以及松散的二面角约束同时加入 A链与B链，为分子动力学计算奠定了基础。通过比较d(GGTATACC)，一 喜树碱复合物与原d(GGTATACC)2片段质子化学位移和NOE峰强的变化 情况，对d(GGTATACC)：一喜树碱复合物进行了构象分析，初步确定喜 树碱以插入作用方式插入到d(GGTATACC)：的GG(CC)碱基之间而形成 复合物。具体的复合物溶液三维结构将由最终的分子动力学计算得到。 得到溶液中药物作用的分子靶或药物--DNA复合物的三维结构后， 我们可利用计算机针对靶分子的结构进行药物设计，并不断优化结构，而 得到毒副作用小、选择性好的新药。 在缺乏药物一DNA复合物高分辨结构信息的情况下，运用计算机分 子模拟的方法可获得药物与DNA相互作用的重要信息。在建立 d(GGTATACC)：一喜树碱复合物初始模型后，可用分子力学计算的方法对 初始结构进行能量优化，得到优化结构。这一过程可借助计算机分子辅助 设计系统完成。j／～一 关键词：d(GGTATACC)2一喜树碱复合物核磁共振．三维结构 药物设计分子模拟 ABSTRACT can insolution