初级感觉神经元型电压门控钾离子通道参与大鼠骨癌痛和双氯芬酸镇痛的机制研究.pdf

中文摘要 初级感觉神经元A型电压门控钾离子通道参与大鼠骨癌痛 和双氯芬酸镇痛的机制研究 每年有成千上百万的人被诊断为癌症，其中75％-90％的癌症晚期患者会经历 非常严重的疼痛。因此，癌症痛已成为影响癌症病人生存质量、加重社会医疗负 担的主要问题。骨痛痛是最为常见和最为严重的痛症痛，也是现在临床治疗上的 一大难题。 过去二十年，国内外研究人员对癌症痛的发生和维持机制的研究已取得了一 定进展，但对于“离子通道病理改变”的癌痛机制尚知之甚少。快速激活快速失 活的A型电压门控钾离子通道在调控神经元的兴奋性及基本电生理学特性中起 着非常重要的作用。越来越多的研究显示，A型电压门控钾离子通道广泛参与痛 觉信息传递与调制的可塑性。本研究在大鼠骨癌痛模型，首次研究了初级感觉神 经元A型电压门控钾通道参与骨癌痛的神经病理变化，并且证明非甾体抗炎药 “双氯芬酸可以通过调制外周A型电压门控钾离子通道而有效地缓解骨癌痛。 我们的结果显示：(1)背根神经节(DRG)初级感觉神经元上A型电压门控 IB。阳性小直径神经 钾电流在骨癌痛发生发展过程中发生广泛改变。表达在DRG 元上的A型电压门控钾电流的电流密度在肿瘤14天显著增大，2l天明显衰减但 仍大于正常水平。(2)DRG中A型电压门控钾通道的表达水平随骨癌痛的发展也 展现出动态性改变。Kvl．4亚单位在肿瘤14天显著上调，21天表达恢复到正常 水平：Kv4．3亚单位在肿瘤14和21天持续上调；Kv3．4亚单位在肿瘤14天和 21天逐渐下调。(3)非甾体抗炎药“双氯芬酸”能够剂量依赖地瞬时增大小直 径DRG神经元A型电压门控钾电流的幅值；抑制动作电位的发放。(4)单次腹腔 注射双氯芬酸剂量依赖地缓解大鼠的骨癌痛，该效果可被外周局部给予A型电压 门控钾通道阻断剂4一AP，pandinotoxin—KQ和Kvl．4或Kv4．3小RNA干扰片段 所阻断。(5)长期给予双氯芬酸治疗不仅上调DRG中Kvl．4亚单位的表达水平， 还能够显著减轻肿瘤周用软组织肿胀和胫骨的骨质破坏程度。这些结果提示，靶 向外周A型电压门控钾离子通道的调质有潜力发展成为一种以癌痛机制为基础 的新型镇痛药物。 关键词：A型电压门控的钾离子通道；双氯芬酸；背根神经节；骨癌痛 中图分类号：Q426 6 英文摘要 Rolesof A-typepotassiumchannelsin neurons primarysensory for bonecancerand pain diclofenacinrats therapy Millionsofindividuals willbe withcancer diagnosed everyyear,and between75and 9096ofpatientswithmetastaticoradvanced—stagecancer will experience significantcancer—induced pain．Assuch，cancernot pain causes only significantbut sufferingcontributestoadecreased