坑凝药阿加曲班合成方法研究.pdfVIP

中文摘要 抗凝药阿加曲班的合成方法研究 摘 要 随着人们生活水平的提高，人们的生活习惯和饮食结构而发生了变 化，摄取的高油脂食品越来越多以及抽烟喝酒等坏习惯造成体内血液的高 粘度、高脂蛋白和高胆固醇状态，极易引发血栓的形成。在我国每年大约 有300万人发生卒中，新发病150万人，近年还呈上升趋势。目前我国现 有中风病人(恢复期)约有500万人，其中75％不同程度丧失劳动力，40％ 以上致残，10％左右的病人还会复发。在我国，缺血性脑卒中占整个卒中 整个发病率的70％～80％，是卒中的主要类型。目前国内市场上治疗急性 缺血性脑卒中的药物有很多，但大多数经过生物提取的酶类生化制剂，容 易引起人体自身的变态反应，危险性高。阿加曲班的问世为广大脑血管患 者带来了福音。阿加曲班是一种人工合成的单价小分子直接凝血酶抑制 剂，能够有选择地、可逆地与凝血酶催化位点结合，直接灭活凝血酶，不 依赖于体内抗凝血酶水平。阿加曲班既能抑制游离的凝血酶，又能抑制与 血凝块结合的凝血酶。因其分子量小，还能够进入血栓内部从而灭活血栓 内部的凝血酶。所以阿加曲班既抑制了全身血液高凝状态，又针对局部血 栓起到抗凝、辅助溶栓的作用。 栓药，首先被应用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病，然后开始将其用于治 疗急性脑血栓性形成。美国食品与药品管理局(FDA)在2000年批准了史 克必成(SmithKline 栓形成及肝素诱导的免疫性疾病．血小板减少症(HIT)，以及用于对需要进 行经皮冠脉介入术(PCI)病人的治疗。2005年，治疗急性脑血栓的一种新 药“达贝．阿加曲班”已获得国家食品药品监督管理局批准上市，而且被列 入“十五’’国家863项目并由国家科技部颁发了国家重点新产品证书。目前 此药在临床上倍受青睐，但此药物合成路线较长并有较多难点，造价高， 其合成方法仍需进一步研究，所以对此药开发仍具有较大前景。 四氢．8．喹啉基)磺酰]．L．精氨酰]-2．哌啶甲酸。 中文摘要 目的：完成阿加曲班的合成以及对阿加曲班进行含量测定 方法：以苯胺(2)与丙酸成酰胺制得丙酰苯胺(3)，与三氯氧磷和N，N． 二甲基甲酰胺发生合环得3．甲基．2．氯喹啉(4)，再经Pd／C催化氢解脱氯制 得3．甲基喹啉(5)，与氯磺酸，硫酸钠和氯化亚砜反应合成3．甲基喹啉．8． 与次氯酸钠溶液、醋酸进行氮的氯代得到4．甲基．N．氯代哌啶(11)，甲醇 做溶剂，在氢氧化钾条件下，1 与亚硫酸氢钠加成得4．甲基哌啶．2．磺酸钠(13)，与氰化钠进行取代得4． 甲基．2．氰基哌啶(14)，14在6N盐酸下水解成4．甲基．2．羧基哌啶(15)，再 与氯化亚砜，乙醇进行酯化得4．甲基．2．哌啶甲酸乙酯(16)，经过减压分馏 柱分馏得到反式的4．甲基．2．哌啶甲酸乙酯(17)，再通过L．酒石酸拆分得 ．8．喹啉基)磺酰】．L．精氨酰]．2．哌啶甲酸。通过熔点、质谱、核磁等手段对 各中间体和目标化合物进行鉴定，通过高效液相色谱法对目标物进行纯度 进行测定。 结论：本论文以苯胺为原料，经8步反应成功合成了目标化合物阿 加曲班，该法反应条件温和，收率较高，成本较低，而且各步产品易于分 离纯化。 关键词：阿加曲班；直接凝血酶抑制剂；卒中；脑血栓；合成 2 英文摘要 on Methodof Synthesis Study AnticoagulantArgatroban ABSTRACT 晰th people’Sliving habitsanddietsoccur improving standards，people’S a ofthe ofthe viscosit