Fabry病及其酶替代疗法.pdfVIP

· 560 · Vo1．13 No．6 Dec．2004 · 肾脏 病 基 础 · Fabry病及其酶替代疗法 张苏华 综述 尹 广 审校 关键词 Fabry病 一半乳糖苷酶 三聚己糖神经酰胺 酶替代疗法 Fabry病是 x性连锁隐性遗传性疾病，又称 突变 ]。 d一半乳糖苷酶缺乏症，是由于先天性d一半乳糖苷酶 Fabry病致病基因编码蛋白为0一【半乳糖苷酶A A缺乏所致，属于溶酶体贮积病的一种。1898年由 (d—GalA)，它是一种外糖苷酶，可水解神经鞘脂类 Anderson和JohannFabry各报告1例故名Anderson— 化合物(绝大部分为三聚己糖神经酰胺 globotriao— Fabry病，简称Fabry病…。Fabry病特征性临床表 sylceramideGb3)末端的Or．一半乳糖残基。由于基因 现为弥漫性皮肤血管角质瘤和发作性肢体疼痛，本 突变导致细胞溶酶体中Or．一GalA功能部分或全部缺 病后期常出现。肾脏、心脏和脑血管等器官的进行性 失，致使该酶底物——神经鞘脂类化合物(主要是 损害。Fabry病近年之所以引起人们的关注，主要是 Gb3)的正常降解受阻，致使Gb3在心、肝、。肾、眼、脑 因为一种全新的特殊治疗方法——酶替代疗法应用 及皮肤的神经、血管等多种组织细胞溶酶体中堆积， 于临床，并显示了较好的临床疗效，从而从根本上改 引起一系列异常表现 J。典型患者临床症状出现 变了人们对Fabry病的认识。本文概述Fabry病的 较早，且受累器官广泛，具有严重的四肢感觉异常、 发病机制及其临床表现，重点介绍酶替代疗法。 皮肤血管角质瘤、角膜混浊、视网膜静脉迂曲、少汗 或无汗、耳鸣、听力受损和眩晕等；非典型Fabry病 Fabry病的遗传背景及发病机制 患者仅具有心脏肥厚和(或)轻度蛋白尿 。 Fabry病是一种极少见的遗传性疾病，白种人相 仅一GalA基因上不同的基因突变类型显示了这 对多见，东方人种中罕见，男性 占大多数，发病年龄 种病的遗传异质性。d—GalA基因缺陷类型与表现 多见于儿童或青少年。一般认为，Fabry病是一种x 型之间有一定的联系。93％的基因型产生典型的I临 染色体连锁隐性遗传性疾病，但最近也有人认为还 床症状。有 l8种基因型可引起心脏型Fabry病(临 存在显性遗传模式 J。该病可由杂合子携带者母 床主要表现为心脏受损)，其中1个是移码突变，其 亲遗传给下一代，亦可在胚胎发育中突变发生，因此 他均为错义突变。有的突变既可引起心脏型Fabry 遗传表型可为半合子型男性和杂合子型女性。半合 病，也可引起经典型Fabry病。0一【GalA基因型与慢 子基因型男性患者临床表现严重。相比之下，多数 性。肾功能不全发生的年龄也有一定关联 。 杂合子女性患者无I临床症状，或仅有轻度症状，多表 Fabry病的临床特征 现为心脏或。肾脏单一器官的损害，只有在肾活检后 才能诊断此病。但也有少部分女性患者有较严重的 典型的Fabry病患者，平均寿命4l岁，患者 临床症状和体征，类似半合子型男性患者 。 仅一GalA活性几乎完全丧失；非典型Fabry病患者常 Fabry病的致病基因定位在Xq22。目前在此基 在40岁以后发病，0一【GalA仍具有 1％至10％的酶 活性。研究显示，女性基因突变携带者0一【GalA的 因区内发现了近200种基因突变，其中错义点突变