脲类和酰胺类KCNQ2%2fQ3钾通道开放剂的设计、合成及构效关系的研究.pdf

中文摘要 系研究 摘 要 癫痫作为一种精神系统疾病，患者众多，且大多数不能治愈，只能依 作为抗癫痫药物开发的新的作用靶点。KCNQ2／Q3钾通道特异性开放剂 P,获得欧盟上市批准。 Retigabine 分析基础上，共合成了99个化合物。其中，58个为新的化学实体，32个具 Retigabine相近或相当。 本研究旨在本课题组已有的KCNQ2／Q3钾通道开放剂研究基础上，以 效关系分析，设计并合成新结构化合物，寻找活性更佳的先导物。 第一部分环己基甲胺的硼氢化钠催化合成 目的：确定环己基甲胺的最佳合成工艺。 方法：采用硼氢化钠还原体系，考察了三种不同原料的合成路线，实 现了标题化合物的制备。通过对不同的催化剂、催化剂用量、反应温度和 还原试剂等对反应产率影响的研究与考察，建立了以环己酮为原料，经 Knoevenagel反应、还原制备的路线。 结果：环己基甲胺的最佳合成工艺是：以环己酮为原料，在等当量的 乙二胺催化下，与硝基甲烷室温反应制得硝基亚甲基环己烷，然后用硼氢 化钠／碘体系还原制备环己基甲胺。 结论：确定了标题化合物的最佳合成的工艺，总收率83．6％，结构经 质谱确证。该方法具有原料廉价易得、操作简单、条件温和、收率好的优 点。 中文摘要 应 第二部分脲类KCN02／Q3钾通道开放剂的构效关系研究 目的：设计、合成并筛选KG．9的衍生物，研究其构效关系，为此类 KCNQ2／Q3钾通道开放剂的继续研究提供化学基础和依据。 方法：根据分子类似性和多样性原理，对KG．9进行结构修饰或改造， 得到其同系物和生物电子等排体类似物。选取稳转KCNQ2／Q3钾通道的中 国仓鼠卵巢细胞株，采用原子吸收Rb+流出高通量筛选模型测定EC50值的 实验方法筛选目标化合物。 结果：本研究设计并合成了10个目标化合物：N．苯甲基_N’．叔丁基脲 KCNQ2／Q3通道的开放活性。 结论：脲类KCNQ2／Q3钾通道开放剂具有经典钾离子通道开放剂所 要求的药效团，并且芳环和疏水基团与氢键受体相隔两个原子时活性较 好。此外，NH为活性必需基团；疏水基团需为脂肪环，且为环己基时活 性较好。 关键词：抗癫痫药物；KCNQ2／Q3钾通道开放剂；高通量筛选；构效 关系；合成 第三部分酰胺类K洲Q2／Q3钾通道开放剂的设计、合成及其活性筛选 ，目的：设计、合成并筛选发现优于JM．24的衍生物，研究其构效关 系关系，发现新的、高活性的先导化合物。 中文摘要 方法：根据分子类似性和多样性原理，对JM．24进行结构修饰，得 到其同系物和生物电子等排体类似物。选取稳转KCNQ2／Q3钾通道的中 国仓鼠卵巢细胞株，采用原子吸收Rb+流出高通量筛选模型测定EC50值 的实验方法筛选目标化合物。 结果：本研究设计并合成了15个目标化合物：N．环己甲基一Q．萘乙 己甲基对三氟甲基环己基甲酰胺(似．S．15)。其中，JM．S．1、JM．S．3、 JM．24，JM．S．1和JM．S．10的活性与删一24相当。 5个目标化合物， 结论：本研究在JIM．24的结构基础上设计并合成了1 活性测试结果显示部分化合物对KCNQ2／Q3钾通道有较高的开放活性， 发现了新的先导化合物。 关键词：抗癫痫药物；KCNQ2／Q3钾通道开放剂；高通量筛选；构效 关系；合成 英文摘要 onthe and ofureaand Study design，synthesisstructure—activity amidederivativesas channel KCNQ2／Q3potassiumopeners