GABA受体和配体间相互作用的研究.pdf

论文题目：丫．氨基丁酸受体与配体间相互作用 学科专业：高分子化学与物理 学位申请人：温夏夏 指导教师：任天瑞教授 姚建华研究员 摘要 acid 丫-氨基丁酸受体“一aminobutyric 系统内最主要的抑制性神经递质受体，是多种农药如氟虫腈、阿维菌素等的作 用靶标，同时又与多种人类的精神类疾病相关，是目前农药和医药领域研究的 热点。因此，对GABAR的结构信息及其与配体间相互作用的研究十分重要， 但一直没能得到GABAR晶体结构的相关报道。本论文通过计算机模拟方法， 对GABA的a型受体(GABAaR)的结构及其与配体作用方式进行了探索研究。 本论文主要工作包括：1)利用同源建模的方法，以乙酰胆碱结合蛋白 互作用的结合自由能，研究重要氨基酸突变对生物活性的影响。发现氨基酸的 突变可能会影响受体和配体间的阳离子．兀作用，如1397Tyr的突变，受体和配体 间的结合自由能量会随着氟原子的增加而变大；也有可能改变配体和受体间的 氢键受体，从而影响配体和受体的结合。 2)利用同源建模的方法，以烟碱型乙酰胆碱受体蛋t了(nAChR)为模板构建 了人的p3同源五聚体通道模型。利用该模型对实验室新合成的一系列氟腈衍生 物进行了分子对接，发现3个配体的对接能量较低，与实验测得的生物活性相 符合。 本论文的创新点在于使用计算化学的方法获得了GABA的突变受体，第一 次在对重要氨基酸进行突变时引入了氟原子取代，形成了自然界中不存在的超 天然氨基酸；同时从阳离子．兀相互作用的角度解释了GABAR突变对配体结合 活性的影响，从分子水平上解释了生物活性随着突变氨基酸不同而改变的原因。 关键词：GABAR同源建模分子对接氨基酸突变对接筛选 Abstract the neurotransmitterinthe 丫-aminobutydc majorinhibitory acid(GABA)is mammaliancentralnavous isthe ofa of system(CNS)．GABAreceptortargetvariety suchas italsoassociated谢n1a ofhuman pesticidesfipronil，avermectin,and variety mental interactionbetweenGABA andsmall diseases．The receptor moleculesisvery ofthemembrane proteinspurificationtechnologylimits， important．However,because the structureofGABA hasnotbeen herebuiltthe crystal receptor reported．Here，we modelsofGABAa its themachenism typereceptor(GABAaR)andmutants，tostudy when wim aidedsimulation． dockingligandsbycomputer model onthe of builtratGABAaR structure Firstly,w