合理应用 RAS抑制剂治疗慢性肾脏病.docVIP

合理应用RAS抑制剂治疗慢性肾脏病 一、ACEI 与 ARB 的作用与副作用 （一） ACEI 与 ARB 的降血压作用 ACEI 能阻断 Ang Ⅱ生成， ARB能阻断 Ang Ⅱ与 AT1R 结合，从而阻断 Ang Ⅱ致病作用（包括 Ang Ⅱ的缩血管、增高血管阻力作用，及 Ang Ⅱ和醛固酮的促肾小管钠重吸收，扩张血容量作用），降低血压。尽管它们的某些作用机制存在差异，如 ARB 阻断 Ang Ⅱ与 AT1R 结合后，将促使 Ang Ⅱ 更多地与 AT2R 结合，导致血管舒张血压降低；而 ACEI 能抑制激肽酶 2 降解缓激肽（血管紧张素转化酶又称激肽酶 2 ，一酶两功效），使体内缓激肽及前列腺素增多，也导致血管舒张血压下降。不过， ARB 与 ACEI 的上述作用差异，在临床上似未造成两者降压疗效不同。 （二） ACEI 与 ARB 的肾脏保护作用 血液动力学效应是指改善肾小球内“三高”（高压、高灌注及高滤过）发挥的效应： ① CKD 时肾小球入球小动脉常处于扩张状态， 系统高血压易于传入肾小球，导致球内“三高”， ACEI 与 ARB 能降低系统高血压，故能间接改善肾小球“三高”状态。 ② ACEI 与 ARB 还能扩张肾小球入、出球小动脉，且扩张出球小动脉作用强于扩张入球小动脉（与出球小动脉壁上 AT1R 密度显著高于入球小动脉相关），故又能直接使肾小球内“三高” 降低。早在上世纪 80 年代初即已证实，肾小球内“三高”能加速残存肾单位的肾小球硬化，所以降低球内“三高”即能有效延缓肾损害进展。 非血液动力学效应主要包括： ① 改善肾小球滤过膜选择通透性： Ang Ⅱ 能使肾小球滤过膜上小孔变大，导致滤过膜选择通透性变差， ACEI 与 ARB 阻断了 Ang Ⅱ 作用，故能改善肾小球滤过膜选择通透性，使尿蛋白（尤其中、大分子尿蛋白）排泄减少。 ② 保护肾小球足细胞： Ang Ⅱ 能使足突隔膜上 Nephrin 丢失，使足细胞从基底膜上剥脱，损伤足细胞功能， ACEI 与 ARB 阻断了 Ang Ⅱ 作用，故能保护足细胞。 ③ 减少肾小球内细胞外基质（ ECM ）蓄积： Ang Ⅱ 能刺激肾小球细胞增加 ECM 合成，并减少 ECM 降解（Ang Ⅱ及 Ang Ⅳ 能与血管内皮细胞上 AT4R 结合，刺激纤溶酶原激活剂抑制物 -1 合成，而使纤溶酶及金属基质蛋白酶生成减少，进而抑制 ECM 降解）， ACEI 与 ARB 阻断了 Ang Ⅱ 作用，故能拮抗上述效应，减少 ECM 蓄积，延缓肾小球硬化进展。 有作者把降低系统高血压进而改善肾小球内“三高”延缓肾损害进展的机制称为“血压依赖性效应”，而把与降低系统高血压无关的其它保护机制（如直接扩张出球小动脉作用、改善肾小球滤过膜选择通透性作用、保护足细胞作用及减少 ECM 蓄积作用）统称做“非血压依赖性效应”。虽然全部降压药均具有血压依赖性肾脏保护效应，但是除 ACEI 及 ARB 外，其它药物均无此非血压依赖性保护效应，因此 ACEI 及 ARB 的肾脏保护作用最强，且血压正常的 CKD 病人也能应用其保护肾脏。 （三） ACEI 与 ARB 的副作用 在副作用上， ACEI 可引起咳嗽、血钾增高及血清肌酐（SCr）上升，后二者主要见于肾功能不全病人，而 ARB 不会引起咳嗽，血钾增高及 SCr 上升副作用，从理论上讲，也比 ACEI 轻。 ① 咳嗽： ACEI 系抑制缓激肽降解，导致血中缓激肽、前列腺素及 P 物质增多而引发咳嗽， ARB 无此副作用。 ② 血钾增高： ACEI 是通过两个机制导致血钾增高，即减少醛固酮生成（醛固酮作用于肾小管能贮钠排钾）及增加前列腺素浓度（前列腺素能影响远端肾小管钠钾交换，减少钾离子排泌），有报道 ARB 抑制醛固酮作用弱于 ACEI ，而且对前列腺素无影响，故其致血钾升高副作用较轻。 ③ SCr 上升： ACEI 能通过两个机制来扩张出球小动脉，即阻断 Ang Ⅱ 缩血管效应及增强缓激肽扩血管作用（缓激肽扩张出球小动脉作用强于扩张入球小动脉），而 ARB 无后一作用，故其扩张出球小动脉效应较 ACEI 轻，不易导致肾小球滤过率显著下降， SCr 上升。 二、ACEI 与 ARB 在肾脏病中的临床应用 临床上 CKD 病人经常应用 ACEI 或（和） ARB 治疗，不但合并高血压的病人用其降压，没有高血压的病人也常用其减少蛋白尿及延缓肾损害进展。在 CKD 病人中应用 ACEI 或（和） ARB ，应明确以下问题： （一） 在治疗肾实质性高血压时，如何应用 ACEI 或 ARB？ 治疗肾实质性高血压有如下用药原则： ① 首先需将血压降达目标值（据上世纪 90 年代完成的 MDRD 循证医学试验，为有效保护肾脏，尿蛋白