盐酸纳美芬注射液在健康人体中的药代动力学的研究.pdf

有高效低毒的优势。 在国内，盐酸纳美芬注射液被列为国家第3．1类新药，经国家食品药 品监督管理局批准进行临床研究(临床研究批件号：2005L01754，灵宝 市豫西药业有限责任公司研制)。按照《药品注册管理办法》的有关规 定，盐酸纳美芬注射液应进行人体药代动力学研究。为研究其在我国健 康人体内的药动学特性，我们参照文献建立高效液相色谱一质谱法 (HPLC-MS)测定血浆中纳美芬浓度的方法，分析12名健康受试者静脉给 药后的血药浓度，药动学各参数用PKS软件进行统计分析，旨在为临床用 药提供参考依据。 目的： 探讨盐酸纳美芬注射液在中国健康人体内的药代动力学行为，为临床 制定合理的给药方案提供依据。 方法： 1血样采集 1．1单剂量试验 采用随机、自身交叉对照试验，将12例受试者随机分为A、B两组，每 组6例，男女均等，在I、II阶段分别交叉静脉注射给药盐酸纳美芬img或 2mg，交叉前有1周清洗期。每例受试者均于用药前在前臂静脉安置留置 针抽血，用药前采空白血约4mt，再分别于安置留置针给药后5min，0．25、 转／min离一b5min，取血浆，分双份于一30℃下冰柜保存，待分析。 2．2多剂量试验 8-12名健康受试者于单剂试验结束1周后开始进行多剂量试验，分 别与每日早、晚7：30时各静脉推注2mg，连续用药6日，于第4、5、6日用 -30℃下冰柜保存，待分析。 II 2生物样本中的药物测定 采用HPLC州S血药浓度检测方法 2．1色谱条件 Zorbax 色谱柱：Agilent EclipseXDB—c18(4．6minx150mm，5um)： 流动相：0．02mol·L醋酸胺：甲醇(30：70，V／V)， 流速：0．8mL·minl： N：温度3504C，APCI气化室温度400。C，电晕针电流4雌，毛细管电压4250V， 毛细管出口电压120V： 离子化模式：正离子化(positive)： 扫描方式：多重反应监测(MRM)： 用于定量分析的离子反应： m／z340—322(纳美芬)和m／z328-3i0(纳络酮)。 2．2血浆样品的处理 精确吸取血浆1mL置带塞10mL玻璃离心管中，加入内标溶液 (64Ug·L．I纳络酮甲醇溶液)50UL，震荡混匀，以0．02mol·L1氢氧化 mL震荡30 钠溶液200pL碱化，加乙酸乙酯一二氯甲烷(4：1，v／v)3 S，3500r．minl离,blOmin，吸取上清液置5 InL带塞磨口玻璃离心管中，37 ℃真空干燥箱中干燥至干，残留物加入流动相200IJL溶解，涡流混 合，3000r·minl离,b5 min，取40UL上清液进行HPLC／MS分析。 2．3方法专属性 取6名受试者服药前空白血浆各imL。在“2．1“色谱条件下测得的“1” 中来源空白血浆、含药血浆及受试者给药后血样的HPLC-MS色谱图分别 min。 见图I-A、1_B和卜C。纳美芬和纳络酮的保留时间分别约为2．5和3．4 结果表明，空白血浆中的内源性物质不干扰纳美芬和纳络酮的测定。 2．4标准曲线的制备 于健康人空白血浆llIIL中分别加入2，5，10，20，50，100，150，200 L’震荡5 Ug·L-l的纳美芬甲醇溶液各50Us，即得0．1，0．25，0．5，1，2．5， Ⅲ 测定。以血浆中纳美芬浓度(C)为纵坐标，药物峰面积与内标峰面积之比 (F)为横坐标作图，用最小二乘法进行回归运算，求得的直线回归方程即 为血浆中纳美芬标准曲线。 2．5方法精密度、准确度和回收率 在空白血浆1 根据当天的标准曲线，计算Qc样品的测定浓度，根据Qc样品结果计算本 法的准确度和精密度。 3指标检测： 和Car；不良反应情况。 4统计分析 列出受试者静脉推注盐酸纳美芬注射液后的