《吖啶-多胺类缀合物的合成、抗肿瘤活性及与 DNA 键合作用》.pdfVIP

Vol_35 高 等 学 校 化 学 学报 No．6 2014年 6月 CHEMICALJOURNALOFCHINESEUNIVERSITIES 118l～ ¨88 doi：10．7503／cjc 吖啶．多胺类缀合物的合成、抗肿瘤活性 及与 DNA键合作用 李小六 ，马东来 ，杨海龙 ，谭官海 ，杜会茹。， 王克让 ，张平竹 ，’陈 华 (1．河北大学化学与环境科学学院，河北省化学生物学重点实验室，保定 071002； 2．河北化工医药职业技术学院制药工程系 ，石家庄050026) 摘要 设计合成了系列吖啶一多胺类衍生物(ACP1一ACP6)，并通过四甲基偶氮唑蓝 (MTY)染色法研究了化 合物对 K562(人白血病细胞)、A549(人肺癌细胞)和 Hela(人宫颈癌细胞)细胞株 的体外抗肿瘤活性． 结果显示 ，化合物对肿瘤细胞具有一定的抑制作用，尤其是化合物 ACP2的抗肿瘤活性优于阳性对照顺铂． 通过uV—Vis光谱、荧光光谱、圆二色谱和热变性实验研究了合成化合物与小牛胸腺DNA(Ct—DNA)的键合作 用．结果表明，三乙烯四胺修饰的化合物ACP2具有较好的抗肿瘤活性 ，与 DNA分子具有较强的结合能力． 关键词 吖啶；多胺；缀合物；DNA键合；抗肿瘤活性 中图分类号 0626．32 文献标志码 A 吖啶类衍生物是一类含氮有机杂环化合物，具有共轭平面结构，可以很好地嵌入到DNA双螺旋 中，在抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗疟疾等方面表现出很强的生物活性 ¨工J．近年来，吖啶类抗肿瘤化合 物研究取得显著进展，有些化合物(图1)已进入临床研究阶段．例如，安吖啶(m—AMSA，1)已用于临 床治疗 白血病 ；DACA(又名XR5000，2)具有DNA拓扑异构酶 I／Ⅱ的双重抑制功能，主要用于非 小细胞肺癌和晚期卵巢癌等治疗，已处于临床二期研究阶段 j．BRACO一19(3)作为DNA嵌入剂和端 粒酶抑制剂，对癌细胞的生长有很强的抑制作用，其 Ic。值达到 115nmol／L5]．构效关系研究表明， 在吖啶环上引入能在生理条件下形成阳离子的侧链，既有利于增强其与DNA磷酸基团之间的静电相 m-AMSA(1) DACA(2) BRACO一19(3) H2N／＼、，／＼N／＼、，／、＼，，N ＼／／、＼／NH2 一一 一～ N一～ m3。H眦Cl 收稿 日期：2014-01-20． 基金项 目：国家 自然科学基金 (批准号、河北省重点基础研究项 目(批准号)和河北省 自然科学基金 (批准 号：B2012201041)资助． 联系人简介：李小六，男，博士，教授，主要从事糖类衍生物的合成及生物活性研究．E．mail：lixl@hbu．cn 1182 高 等 学校 化 学 学报 V01．35 互作用力从而进一步增强嵌入剂与DNA的结合能力 ，又能显著改善化合物的水溶性，有效提高生 理活性． 近年来，多胺缀合物在新型抗肿瘤药物方面的研究引起了人们的关注，在分子中引人多胺类侧 链，可通过多胺带有一定距离间隔的正电荷来增强药物分子与带负电荷的生物大分子 (如DNA、RNA 和神经递质等)的静电作用，提高其对 DNA的结合力及靶向性和肿瘤细胞的选择性，减小毒性 ]．例 如，Phanstiel等 报道了含多胺结构的吖啶衍生物(4)与 DNA的相互作用，研究表明，多胺结构的引 入有效提高了该系列化合物对 鼠白血病细胞 LI210的结合能力，其 Ic。值达到 1．4Ixmol／L．Ingrassia 等 合成了一系列萘二甲酰亚胺．多胺缀合物 (5)，其对肝癌细胞 BEL-740