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唑来膦酸不良反应 ?? 摘要】 双膦酸盐治疗骨转移的主要目的是减少骨相关事件、缓解症状和提高生活质量。唑来膦酸长期应用的耐受性目前尚不明确，同时存在肾毒性、颌骨坏死、电解质紊乱、心房颤动等不良反应。正确的认识这些不良反应，对不良反应的防治、扩大唑来膦酸使用的适应症有着重要的意义。 ??? 【关键词】 唑来磷酸;骨转移;作用机制;药代动力学;不良反应? ??? 【Abstract】? The current aims of bisphosphonates for metastatic bone disease are to prevent skeletal-related events, relieve symptoms and improve quality of life. However, the long-term tolerabilities of zoledronic acid remain unclear. The adverse drug reaction (ADR) include renal impairment, osteonecrosis of the maxilla, electrolyte disturbance and atrium tremor, etc. Recognize these ADR correctly, have extremely vital significance for prevention, treatment and expanding the clinic indications. ??? 【Key words】 zoledronic acid?? bone metastases?? mechanism?? pharmacokinetics ADR ???? 双膦酸盐是近年来研发上市的一类骨代谢调节药，其结构与焦磷酸相似，能抵抗酶的水解及抑制破骨细胞介导的骨质吸收。早在20世纪70年代，第一代双膦酸盐即开始用于骨质疏松症的防治，但长期或大剂量使用时，发现可阻止正常骨组织的矿化，甚至引起骨折[1]。唑来膦酸是由瑞士诺华公司研发的咪唑杂环双膦酸盐，属于第三代双膦酸盐类药物，于2000年10月在加拿大首次上市，随后在欧盟、美国等80多个国家或地区获得批准，用于治疗恶性肿瘤所致高钙血症及多发性骨髓瘤和实体瘤的骨转移。该药能有效的治疗高钙血症、晚期肿瘤骨转移和变形性骨炎，降低骨相关事件的发生，缓解症状，提高生活质量[2]。其生物活性已被临床前试验证实是至今已发现的药物中抗骨吸收能力最强的[3]，作用约是前几代双膦酸盐的100~850倍[4]，也是目前FDA批准的唯一对实体瘤骨转移有效的双膦酸盐药物。? 1 唑来膦酸的作用机制[5] ??? 1.1 通过抑制破骨细胞的活化和抑制破骨细胞的增生来抑制骨吸收，减少骨基质生长因子的释放或抑制癌细胞黏附于骨基质。唑来膦酸与骨有高度亲和力，能优先被转运到骨形成或吸收加速的部位，一旦沉积到骨表面，就会被具有破骨作用的破骨细胞摄取。 ??? 1.2 抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，从而阻滞肿瘤引起的溶骨性病变、减少骨吸收、减轻疼痛及降低由骨转移所致的高钙血症及其他并发症的发生率。 ??? 1.3 唑来膦酸还可通过抑制甲醛戊酸途径，阻滞细胞周期来诱导破骨细胞和单核细胞前体细胞的凋亡，从而达到抑制骨吸收的目的。 ??? 1.4 唑来膦酸能阻断由肿瘤产生的各种各样的刺激因子可诱导钙离子的释放，减少骨转移的发生和发展，并可导致某些肿瘤细胞的死亡。 ??? 1.5 可阻止肿瘤细胞的黏附和浸润，同时诱导肿瘤细胞的凋亡或抑制血管生长，从而起到直接的抗肿瘤作用。 ??? 2 唑来膦酸的药代动力学[5] ??? 唑来膦酸的药代动力学不受年龄、性别、体重和种族的影响，其血药浓度变化符合“三相过程”。体外试验表明，唑来膦酸与血细胞成分的亲和力很弱，与血浆蛋白的结合率也较低，在初始24h内，给药量的(44±18)％排泄到尿中，其余的主要滞留在骨组织中。随后缓慢释放进入全身循环再经肾脏消除，半衰期(t1/2)至少为167h。全身的清除率是(5.6±2.5)L/h。 ??? SkerjanecA[6]等将19名伴有骨转移的癌症患者按肾功能的不同分为3组，肌酐清除率第1组患者80mL/min，第2组为50~80mL/min，第3组为10~50mL/min。3组患者每次均给予唑来膦酸4mg，每月1次。实验表明：第1组患者的平均药-时曲线下面积和平均即时血药浓度都低于第3组患者，但是第1组患者在给药的24h内的尿中药物排出量(36％)要高于第3组患者(28％)。 ??? 3 唑来膦酸不良反应的临床研究 ??? 3.1 肾脏毒性: