成纤维细胞生长因子_FGF_受体_2参与FGF_21介导糖代谢活性.pdfVIP

Re s e arch P ap ers 研究报告 生物化学与生物物理进展 Progress in Biochemistry and Biophysics 2009, 36(2): 165~174 成纤维细胞生长因子(FGF)受体-2 参与 FGF-21 介导的糖代谢活性 * 任桂萍 ** 李 璐 ** 孙国鹏 侯玉婷 王文飞 李德山 *** (东北农业大学生命科学学院生物制药教研室，哈尔滨 150030) 摘要 最近发现 ，FGF-21 具有很强的调节血糖和血脂的作用，已经成为糖尿病研究领域 的新热点，但是其功能受体和作用 机制还不清楚 ．前期结果表明，FGF-21 促进 3T3L1 脂肪细胞代谢葡萄糖，对前脂肪细胞无作用，说 明脂肪细胞表达 FGF-21 功能受体 ．以 3T3L1 脂肪细胞为靶标， 旨在寻找 FGF-21 的功能受体．结果表明 ，FGF-21 可与 3T3L1 脂肪细胞膜蛋白形成 FGF-21/ 受体复合物，免疫检测结果发现 ，FGF-21/ 受体复合物 中含有 FGF 受体 -2(FGFR-2)．为明确 FGF-21/FGFR-2 的特异 性 关系 ，系统研究 了 FGFR-2 对 FGF-21 刺 激后 的酪氨 酸磷酸化 反应 ．结果表明 ，虽然前 脂肪细胞 和 脂肪细胞 均表达 FGFR-2 ，但是 FGF-21 只诱导脂肪细胞中表达的 FGFR-2 磷酸化 ，对前脂肪细胞表达 的 FGFR-2 无作用，与葡萄糖吸收试验 相 符 ．FGF-21 不仅 可 使 原位表达 的 FGFR-2 磷酸化 ，还 可 使异位表达 的 FGFR-2 磷酸化 ．克隆后 测 序 分析 结 果表明 ， FGFR-2 Ⅲc 是 3T3L1 脂肪细胞表达 的主要 FGFR-2 类型．这些结果提示，FGFR-2 Ⅲc 是 FGF-21 的功能受体，参与 FGF-21 在 脂肪细胞介导的糖代谢活性 ．此外，系统分析 了 FGFR-2 在 3T3L1 分化过程 中的差异表达 ，为 FGF-21 在前脂肪细胞和脂肪 细胞中的功能差异提供 了依据 ． 关键词 FGF-21 ，脂肪细胞，FGF-21/FGFR-2 受体复合物，FGFR-2 学科分类号 Q71 DOI: 10.3724/SP.J.1206.2008.00323 成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor， 低，特别是可选择性降低甘油三酯和低密度胆固醇 FGF)至少包括 23 个成员[1] ．FGF 家族成员 曾被 公 脂蛋白 ，而对 高密度胆固醇脂蛋白还有升高 的作 认为是细胞增殖和分化的促进剂 ．然而近年来分离 用[4] ．FGF-21 转基因鼠可减少脂肪特别是腹部脂肪 的新成员，如 FGF-21 和 FGF-23 改变 了人们 的传 的沉积从而减少体重 ．与其他 FGF 家族成员不同， 统看法，这些 FGF 成员在动物体内代谢过程 中起 其更重要 的生物学特性是 ，FGF-21 不结合肝素， 着 非常 重要 的作用 ．第 一 个 引起 人 们 注 意 的是 没有促进细胞分裂的作用，动物长期注射没有发现 FGF-23 ，该分子可促进钙释放 ，这种作用与甲状 明显的副作用[2, 4, 5] ．FGF-21 这些生物学特性引起各 旁腺激素无关 ．第二个分子就是 FGF-21 ．FGF-21 国学者的极大兴趣，开始对其展开广泛 的研究[6～13]. 是肝脏合成的 多肽 ，2005 年 Kharitonenkov 等[2]报 我们 的前期试验表明 ，尽管 FGF-21 可促进 3T3L1 道 FGF-21 有很强的调节血糖作用 ，有望成为治疗 脂肪细胞吸收葡萄糖，但不能与该细胞膜结合 ．虽 胰岛素抵抗的 2 型糖尿病 的理想药物 ．这一报道马 然多数 FGF 成员均与 FGF 受体特异性结合而发挥 上引起糖尿病研究领域的极大