G2M检验点调控机制的研究概述.docVIP

G2/M检验点调控机制研究概述 季宇彬1,2,3，高 鹏1,2,，邹 翔1,2,3（ 1．哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心，哈尔滨 150076；2. 国家教育部抗肿瘤天然药物工程研究中心 哈尔滨 150076； 3．哈尔滨商业大学药物所博士后科研工作站，哈尔滨 150076）Abstract：G2／M cell cycle checkpoints is the final hurdle to prevent a cell with DNA damage from going into mitosis，and is currently on a hot. The Complex of Cdc2 (Cdk1)-cyclinB the keyfactor of the G2 / M cell cycle checkpoints. The activity of Cdc2 (Cdk1) -cyclinB　is regulated by many factors. This overview would explain the status quo of modulating mechanism of G2 / M cell cycle checkpoints. Key words：G2／M cell cycle　checkpoints；cyclinB ； Cdc2； Cdc251.1 Cdc2的表达与G2/M检验点 Cdc2基因在人类神经胶质瘤中发挥重要作用，向下调节Cdc2基因的表达可抑制细胞增殖，引起G 2 /M 阻滞[6]。由此笔者认为，Cdc2过表达可能使细胞越过G2/M检验点1.2 cyclin B1的表达与G2/M检验点在一些类型的肿瘤细胞系如乳腺癌、结直肠癌、肺癌、宫颈癌、黑素瘤、淋巴瘤、白血病的细胞系中都检测到了cyclinB1的过表达， 过表达的cyclinB1大多定位在细胞质，而且其mRNA水平也较高，但mRNA水平的差别并不象蛋白水平差别那么明显，表明cyclinB1的失调更大程度上是发生在转录后水平[]。cyclinB1在癌细胞中过表达，可能与激酶Cdc2形成复合物，启动有丝分裂，越过细胞周期检查点，导致失控性的细胞增殖有关。cyclin B1启动子直接受c-myc和p53调节，但它们的作用相反。p53能通过直接抑制cyclin B1的转录和核定位，调节G2期检查点。而cyclin B1的过表达和相关的Cdc2激酶的活化，可越过p53介导的G2/M阻滞[]。。如果c-myc过表达、p53丢失则会上调cyclin B1的表达，进而引起纺锤体检查点的改变 []。Santana等[]报道癌基因H-Ras能以p53非依赖性的方式调控G2/M期检查点。H-Ras能诱导SW480细胞和Hela细胞中cyclin B1启动子活性，增加cyclinB1的mRNA和蛋白表达水平，提高cyclin B1-Cdc2复合物表达水平和酶活性。有报道：Aurora A和h-CPEB过表达时会协同刺激cyclin B1和CDK1 mRNA尾的多腺苷酸化，进而引起cyclin B1和C的过表达，这有助于越过G2或纺锤体检查点造成染色体异常，导致遗传不稳定性的积累，促使肿瘤发生[]。 1.Cdc2- cyclin B1的活性与G2/M检验点G2/M检验点APC/C 介导的p21 降解会完全地促成Cdk1 的激活[16]，这也可以证明在G2/M检查点p21具有重要作用。p18[17]基因编码的蛋白质属于细胞周期抑制性调控因子，它与cdc2的关系尚不明了，但有研究表明p18在G2/M期受Cdc2激酶的磷酸化[18]。 1.4 Cdc2-cyclin B1的定位与G2/M检验点cyclinB1含有两个控制胞质-核穿梭的结构域核定位信号(nuclear localization signa，l NLS)和胞质滞留信号(cytoplasmic retention signa，l CRS)。NLS通过使cyclin B1与核运输因子importin-β相互作用而将cyclin B1-Cdc2复合物缓慢运往细胞核。CRS内含有核输出信号(nuclear export signa，l NES)， NES介导着核输出因子CRM1依赖的核输出以确保有丝分裂前cyclin B1-Cdc2复合物的细胞质定位。有丝分裂的进入除了需要cyclinB1-Cdc2复合物的完全活化外，还需要前期末cyclin B1-Cdc2复合物的快速入核。这种快速的核输入，需要cyclinB1含NES的CRS磷酸化。活化的cyclin B1-Cdc2复合物转位入核后，使核内蛋白磷酸化，调节着染色质的浓缩、核膜降解、纺锤体的组装等，推动M期进展，在中后期转变中cyclinB