甲氧基喜树碱的药代动力学的研究.pdf

Dissertationforthe ofDoctor Degree Pharmacokineticstudiesof1 inrats Candidate： Jian Zheng Supervisor： Prof．WangYang Dr．ZhouFanfan Academic for： Doctor DegreeApplied Cell Speciality： Biology Dateof0ralExamination： June，2013 Northeast University： ForestryUniversity 万方数据 摘要 摘要 有显著的抗癌活性，得到了广泛的重视。甲氧基喜树碱(MCPT)和羟基喜树碱 用的抗肿瘤药物，在药效学以及药剂学方面均有广泛的研究。关于MCPT的研究并不多 种主要代谢产物，这激发了我们进一步研究MCPT的兴趣。在本文中我们研究了MCPT 的细胞毒活性及其与细胞转运载体之问的相互作用，并进一步对MCPT及其代谢产物 HCPT在大鼠血浆的药代动力学、组织分布特征以及排泄规律进行了研究。 比CPT更强的细胞毒活性。 有效抑制有机阴离子转运蛋白3(OAT3)的转运功能。这说明，这三种物质有可能是 OAT3的底物。另外，由于OAT3主要分布于肾脏中，在肾脏毒素的排除中起到重要作 用，这有可能是喜树碱类容易产生肾脏毒性的一个原因。 谱一荧光检测的方法。 考察了大鼠尾静脉注射5mg／kg 中药代动力学。尾静脉注射MCPT后，MCPT立刻达到最高浓度，随后浓度很快降低； 而HCPT在5—10 约为MCPT的1．5倍，说明MCPT主要通过去甲基化作用代谢为HCPT。 考察了大鼠尾静脉注射5 各组织中的分布情况。结果表明，肝脏、脾脏和肾脏中MCPT的含量较高，而在脑中的 含量最少：而对于HCPT，在肝脏和肾脏中的含量最高，其他组织中的含量略少。 粪便中的排泄特征。结果表明，MCPT主要以胆汁的形式排出体外，而HCPT则主要以 粪便的形式排除体外。 本文对MCPT及其代谢产物HCPT在大鼠体内的药代动力学进行了研究，明确了 合理开发提供了一定的理论依据。 万方数据 摘要 关键词 甲氧基喜树碱；羟基喜树碱；细胞毒活性：药代动力学；组织分布；排泄 万方数据 Abstract Abstract a alkaloidfirstisolatedfromthenative Camptothecin(CPT)isnaturallyoccurring Chinesetree acuminate 1960s．CPThasbeen CamptothecaDence．(Nyssaceae)in paid ofits anti—tumor Bothl0一 considerableattentionbecause