杨冰冰制药0932吉非替尼.docVIP

编号： 台州职业技术学院 毕业设计 课题名称： 吉非替尼生产工艺选择及原料成本核算 专 业： 生化制药技术 班 级： 制药0932 学生姓名： 杨冰冰 指导教师： 蒋军荣 2010 /2011学年度第二学期 吉非替尼生产工艺选择及原料成本核算 (生化系 制药专业 作者姓名：杨冰冰) 摘要：本文对合成方法进行了综合分析确定了一条可行的路线-氨基苯甲酸为原料，与DMSO、醋酸甲脒反应，在于L-甲硫氨基酸、DMSO、甲烷磺酸反应，在于1,2-二氯乙烷、醋酸酐、吡啶反应，在于1，2-二氯乙烷、SOCl2、异丙醇、3-氯-4-氟苯胺反应，然后与NaOH、甲醇反应，最后1-氯-3-溴丙烷、KI、无水、K2CO3、吗啉、无水DMF反应得到4-(3-氯-4-氟苯)-7-甲氧基-6(3-丙氧基)喹唑啉 吉非替尼生产工艺选择及原料成本核算 1.吉非替尼综述 1.1 化学名： 4-(3-氯-4-氟苯)-7-甲氧基-6(3-丙氧基)喹唑啉 1.3介绍药物： 吉非替尼是一种治疗非小细胞肺癌的靶向抗癌药物，2003年最早在美国上市，随后又获准包括我国在内等30多个国家上市。 吉非替尼（通用名Gefitinib,商品名：易瑞沙、Iressa,ZD1839）酪氨酸激酶酪酪氨酸激酶） 我们可以看到本路线3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，在甲酸钠、甲酸、硫酸羟胺的条件下氰基化。与其他的路线的不同之处是其先将带有吗啉的脂肪链在主化合物上。方法是在DMF溶剂与吗啉的氯化物反应，然后进行硝化。再将硝基还原成为氨基、再氰基进行酰基化。合成化合物7在进行环合，环合产物用氯化亚砜进行氯化。最后再与3-氯-4-氟苯 该路线以3,4-二甲基苯甲酸为原料经硝化硝化、脱甲基、还原、关环、氯化、氨解，然后烃基化得到吉非替尼。此路线还是有反应步骤长的缺点。硝化时产生副产物，这与苯环的取代基的定位效应有关，只有很好的控制反应条件才能得到很好的硝化产物。氯代仍用到高危险性，高污染的卤化试剂二氯亚砜，三氯氧磷等，且氯化这一步是副反应较多，收率低。 路线三： 该路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，首先通过侧链烷氧基化，引入3-吗啉丙氧基，然后再经硝化，还原，关环，氯代，芳胺的亲核取代等六步反应合成吉非替尼。但由于此合成过程硝化的副产物较多，很难纯化，不是环境友好的合成路线，路线较长。也给其工业化带来了困难。 路线四： 本路线以4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸为原料，经过环合、脱甲基、乙酰化、氯化、胺基化、水解、缩合等反应得到吉非替尼。 首先以4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸与盐酸甲脒或醋酸甲脒环合形成喹唑啉化合物。再与L-甲硫氨基酸选择性脱掉甲基，用醋酸酐保护，在进行氯化，与3-氯-4-氟苯胺进行胺化，脱去保护基，然后与吗啉的氯化物反应。 经L-甲硫氨基酸选择性脱掉甲氧基得到6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮，将羟基用醋酐保护后氯化得到4-氯喹唑啉，再经芳胺的亲核取代，脱保护以及侧链烷氧基化得到目标化合物。此合成路线原料昂贵，区域选择性去甲基需要消耗较多的L-甲硫氨酸和不可回收的甲烷磺酸，氯化反应用到需要高危险性，高污染的卤化试剂如二氯亚砜，三氯氧磷等。并且合成过程中，羟基需要保护和去保护，从而使得整个反应路线较长，不适合工业化大生产。此路线的缺点是步骤太多，甲烷磺酸的消耗较大，使得总产率不高，有待工艺优化、改进。 1.5 课程任务： 本课题的主要任务就是通过查阅文献，比较分析找出一条较为合适的路线，并确定该工艺路线的工艺条件，在该工艺条件的基础上，通过对各投入物料的成本计算出生产1kg 吉非替尼 所消耗的成本以及该药产生的经济效益。 2．吉非替尼生产工艺路线选择及工艺条件 2.1 比较工艺路线 路线一： 该路线的最大的优点是选择性很好，中间副产物很少产生，有利于产物的纯化，能得到很高纯度的吉非替尼。本合成