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克唑替尼首个临床研究设计 (PROFILE 1001) BID = 一天2次; MTD = 最大可耐受剂量; QD = 一天1次; RP2D = 建议II期剂量 Cohort 1 (n=3) 50 mg QD 第2部分: 分子富集研究 (n=250) 第1部分: 剂量递增 (n=37) Cohort 2 (n=4) 100 mg QD Cohort 3 (n=8) 200 mg QD Cohort 4 (n=7) 200 mg BID Cohort 5 (n=6) 300 mg BID Cohort 6 (n=9) 250 mg BID MTD/RP2D 250 mg BID PO 1 DLT: G3 ALT 2 DLTs: G3 疲劳 I期药代动力学数据: PROFILE 1001和PK研究 药代动力学 Cmax 4-6 小时 T1/2 42 小时 食物效应 小(可与或不与食物同食) 生物利用度 43% 代谢 CYP3A4/5 排泄 53% 粪便 2.3% 尿液 药物相互作用 与CYP3A底物同服 克唑替尼是一种中等 CYP3A4抑制剂。 (在咪达唑仑 AUC中升高3.7倍) 可能需要对CYP3A 底物的药物进行剂量调整；避免使用治疗指数窄的药物 与CYP3A抑制剂同服 与酮康唑同服： 在AUC中升高3.2倍， 在克唑替尼单剂量应用Cmax升高1.4倍 避免与强效CYP3A抑制剂同服 与CYP3A诱导剂同服 与利福平同服： AUC降低82%， 在克唑替尼单剂量应用Cmax降低69% 避免与强效CYP3A诱导剂同服 XALKORI? 包装说明书 Tan 等，编写稿 克唑替尼250 mg BID重复用药后的波谷浓度 Ceff = 有效浓度 Median Target Ceff (ALK) Target Ceff (c-MET) 0 40 60 20 120 80 100 200 400 600 800 1.000 0 时间 (天) Tan et al., ASCO 2011; Abs #e13065 亚洲和非亚洲患者克唑替尼持续治疗的浓度 Ou et al., 4th Asia Pacific Lung Cancer Conference (APLCC), Seoul, Korea, 2010 克唑替尼: II期疗效、安全性和生活质量数据 PROFILE 1001 PROFILE 1005 返回目录 克唑替尼首个临床研究设计 (PROFILE 1001) BID = 一天2次; MTD = 最大可耐受剂量; QD = 一天1次; RP2D = 建议II期剂量 Cohort 1 (n=3) 50 mg QD 第2部分: 分子富集研究 (n=250) 第1部分: 剂量递增 (n=37) Cohort 2 (n=4) 100 mg QD Cohort 3 (n=8) 200 mg QD Cohort 4 (n=7) 200 mg BID Cohort 5 (n=6) 300 mg BID Cohort 6 (n=9) 250 mg BID MTD/RP2D 250 mg BID PO 1 DLT: G3 ALT 2 DLTs: G3 疲劳 PROFILE 1005: 研究设计 N=400 (已计划) 克唑替尼 250 mg 口服，一日两次 连续服用 关键入组标准: 中心实验室确认ALK+ 非小细胞肺癌 ECOG PS: 0–3 之前接受过至少一个化疗方案 稳定/可控制的脑转移 不符合III期研究(PROFILE 1007)要求 主要终点: ORR、安全性、耐受性 次要终点: OS, TTR, DR, DCR, PK, 生物标记物, PRO/HR生活质量 (EORTC QLQ30-C30 和 LC-13) 治疗 Riely et al., IASLC 2011; Abs #O31.05 PROFILE 10011 N=119 PROFILE 10052 N=136 年龄，岁 中位数 范围 51 (21–79) 52 (29–82) 性别，% 男 / 女 50 / 50 47 / 53 种族，% 白种人 / 亚洲人/ 其他 62 / 29 / 9 63 / 32 / 5 吸烟状态，% 从未吸烟者 以前/现在吸烟者 72 27 / 1 68 29 / 4 组织学，% 腺癌 其他 97 3 96 4 ECOG PS，% 0 1 ≥2 34 53 13 27 54 18 先前接受的系统治疗，% (晚期/转移疾病) 0 1 2 3 ≥4 13 30 20 14 22 0 7 29 31 34 临床和人口学特征 1. Camidge et al., ASCO 2011; Abs #2
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