乏氧选择性茚12b喹喔啉510二氧11酮肟衍生物抗肿瘤前药的设计、合成和体外细胞毒性的研究.pdfVIP

Classified Index: CODE: 10075 U.D.C.: NO: A Dissertation for the Degree of M. Sc. Studies on Synthesis, characterization and in-vitro cytotoxicity of hypoxia-selective 5,10-dioxy-indeno[1,2-b]quinoxalin-11-one oxime ethers ：Liu siyuan Candidate : ：Prof. Zhang jinchao Supervisor : ：Master of Science Academic Degree Applied for : ：Organic Chemistry Specialty : ：Hebei University University : ：June, 2014 Date of Oral Examination : 摘 要 摘 要 肿瘤的乏氧环境为肿瘤的治疗提供了靶点，生物还原性药物能选择性地抑制乏氧肿 瘤细胞生长，氮氧化物是其中具有代表性、有发展前景的一类化合物。喹喔啉类氮氧 化物茚(1,2-b) 喹喔啉-5,10-二氧-11-酮属于氮氧化物的一种，具有一定的乏氧选择活 性，但其溶解性较差导致扩散能力弱，限制了其应用。 针对茚(1,2-b) 喹喔啉-5,10-二氧-11-酮脂溶性差的缺点，以邻苯二胺、水合茚三酮 为起始原料，经缩合、肟化、醚化、氧化和胺化反应得到不同侧链长度及端位取代基 的茚(1,2-b) 喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚化合物。探讨溶剂、试剂等反应条件对收率的 影响。采用IR、NMR 、MS 等手段对产物及中间体的结构进行表征；采用MTT 法分别 在常氧和乏氧条件下测定了茚(1,2-b) 喹喔啉-5,10- 二氧-11- 酮肟醚对 Hela 、A549 、 MCF-7 细胞系的体外细胞毒性，计算乏氧毒性比，探讨侧链长度及端位取代基的结构 对乏氧毒性比的影响；采用 PI 单染法检测法及 Annexin V/PI 双染法凋亡检测 II-a 对 Hela 细胞周期的阻滞情况及凋亡作用；采用彗星实验在常氧及乏氧条件下检测IV-a 对 Hela 细胞DNA 的损伤情况，探究茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚产生乏氧选择活 性的机制。 结果表明：肟醚链及端位取代基的引入，分子的脂溶性增大了3 倍，水溶性增强了 2 倍。MTT 结果显示茚(1,2-b) 喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚具有较高的细胞毒性及一定的 乏氧选择活性，化合物IV-a 的乏氧条件下对于A549 细胞IC50 达到了2.34 μmol/L ，乏 氧毒性比 （HCR ）为2.7 。肟醚链及端位取代基引入后增大了化合物的细胞毒性与乏氧 选择活性。当端位取代基相同时，侧链的长度越短化合物乏氧选择活