PPARαγ双重激动剂的设计、合成及其构效关系.pdf

PPARⅨ／v双重激动剂的设计、合成及构效关系 中文摘要 II型糖尿病人经常伴随着胰岛素抵抗、肥胖和高脂血症。PPARcz／7双重激动 荆具有降糖和降脂双重功效，最适合II型糖尿病人的治疗。PPARoA／毅．重激动剂 主要有倪．烷氧基苯丙酸类和苯氧基异丁酸类。 我们根据构效关系设计了22个苯氧基异丁酸等类型的新化合物，通过汇聚 合成方法实现了13个目标物的合成。这13个化合物在胰岛素抵抗实验(3T3- Ll脂肪细胞)筛选中均没有活性。 S构型对羟基苯基乳酸衍生物是烷氧基苯丙酸类PPAR(xJyX叹重激动剂的关键 中间体，它的合成目前还存在相当大的难度。我们从市售、价廉的L一酪氨酸苄 醚出发，三步实现该中间体的合成，所用原料均价廉易得，实验操作简单，无需 特别设备，三步总产率可达40％以上，ee值100％。 氨基酸的N一邻苯二甲酰化在减压下熔融，可以在较低的温度(多数在 甚至在180。C高温熔融条件下不反应的酪氨酸、色氨酸，均可以顺利反应。 醇，避免了长时间在THF回流反应可能带来的危险。 关键词：II型糖尿病，PPAR＆／Y双重激动剂，苯氧基异T酸，对羟基苯基乳酸 N一邻苯二甲酰化，1，8～萘二甲醇 SARofPPAR and Agonists Design．Synthesis 0c—Dual ABSTRACT resistance，and are foundas 2 Obesity，insulin dyslipidemiagenerally type diabetic exhibit and agonists antihyperglycemic syndromes．PPARaJ?dual are dual suitablefor 2 activities，which diabetes．PPARa／y type hypolipidemic treating devided are acids agonists intoⅡ一alkoxyphenylpropanoicacids，benzoxyisobutyric soon． (fibricacids)，and on Based relation，we 22new with structure—activitydesigned compounds as acid，We the of13 benzoisobutyric pharmacophores，such completedsynthesis method．The13 werefound convergent no targetcompoundsby compounds activity inthe resistance