叶酸拮抗剂PT523的合成的研究.pdfVIP

摘要 PT523是由Hana Biosciences公司开发用于治疗癌症的非经典二氢叶酸还原 酶抑制剂。鉴于PT523的专利期限已快到期，且该产品专利和文献中报道的合 成路线收率低、原料昂贵。为此，完成PT523的合成和开发其中间体经济可行 的合成路线是相当有必要的，并且将会具有相当好的社会和经济前景。 本文根据文献报道的合成路线确定了8步反应合成PT523的方法，由2，4，5，6． 四氨基嘧啶硫酸盐和13．溴代丙酮醛肟(1)环合制得2，4．二氨基．6．溴代甲基蝶啶(2)， 再经过缩合、酰化两步反应得关键中间体4．氨基．4．脱氧-N10．甲酰蝶酸(4)；用L． 鸟氨酸的铜离子配合物与N．乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺(6)反应再经过甲酯化得N6． 邻苯二甲酰基．L．鸟氨酸甲酯(8)；然后让化合物4与化合物8缩合并在氢氧化钠水 溶液中水解得到PT523。 在合成方法上主要作了如下改进：用p．溴代丙酮醛肟与四氨基嘧啶环合制备 2,4．二氨基．6．溴代甲基蝶啶甲基蝶啶(2)，比用二羟基丙酮与四氨基嘧啶合成化合 物2的方法在收率提高了10％左右；在4．氨基．4．脱氧．N10．甲酰蝶酸(4)的合成时 使用了高效酰化催化剂DMAP，使酰化收率比通过甲酸酰化要高出12％左右； 在N6一邻苯二甲酰基．L．鸟氨酸(7)的合成中，使用了硫化钠作为脱铜保护试剂，!提 基．L．鸟氨酸甲酯(9)反应的最佳反应时间(30min)和溶剂(甲醇．二甲基亚砜的混 合溶液)，使反应更加完全，后处理方便。 通过本文方法合成PT523(以双烯酮计算)的总收率为22．78％，并用IR， 和，收率比文献中报道的方法要高7％左右。 ABSTRACT under reductaseinhibitor by isanon．classical development PT523 dihydrofolate to isclosethe ofcancer．BecausePT523 forthetreatment HanaBiosciences company literaturearein the routesofthe inthe and term，andsynthetic productpatent patent rawmaterial．Itis forUSto thewhole low necessary bring yield，expensive very and andto aneconomical routeofPT523Success practicalsynthetic svnthetic exploit social will USa economicaland