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(2) 光学异构体具有不同强度活性 左旋体 右旋体 (3) 光学异构体无药理活性 活性 (4) 光学异构体具有相反活性 (５) 光学异构体具有不同类型的活性 右氧丙吩的镇痛活性是左氧丙吩的6倍，几乎无镇咳作用，而左氧丙吩有强烈的镇咳作用。 2. 几何异构对药理活性的影响 The effect on pharmalogic activity of geometric isomerism 分子中存在刚性或半刚性结构部分，如双健或脂环，使分子内部分共价健的自由旋转受到限制而产生的顺（Z）反（E）异构现象，称为几何异构。 几何异构对药理活性的影响分为两类 （1）具有不同强度活性 （2）具有不同类型的活性 （１）几何异构具有不同强度活性 E （２）几何异构具有不同类型的活性 3. 构象异构对药理活性的影响  The effect on pharmalogic activity of Conformational isomerism) 分子内各原子和基团的空间排列因单健旋转而发生动态立体异构现象，称为构象异构。 优势构象：药物和受体相互作用时，受体会发生构象变化，柔性药物分子会呈现各种构象，自由能低的构象，由于稳定，出现几率高，为优势构象。 药效构象：能为受体识别并与受体结合的构象，称为药效构象。 神经递质组胺有不同构象 神经递质组胺可作用两种受体，呈现两种不同激动活性，以偏转构象作用于H1受体，以反式构象作用于H2受体。 H1受体 H2受体 QSAR模型 20世纪60年代，出现3个QSAR模型： Hansch分析(Hansch analysis) Free-Wilson模型（ Free-Wilson model) 模式识别（Pattern recognition) 一、Hansch 分析（Hansch analysis） Hansch 分析认为，给药后，药物在体内经历随机运行到达靶部位，在那里发生药物—受体相互作用并产生药效（BE）。 　　　　　　　 C为药量，A为到达靶的概率，kx为限速反应的速率常数。 药效与药物的3个基本性质（疏水性、电性效应和立体效应）可能存在定量构效关系。 AC C kx 药效(BE) 随机运行 （一）Hansch 分析基本操作步骤 确定先导化合物，改变其化学结构的某一基团或某一部分X。设计不同性质的X并合成这些化合物。 定量测定和评价这些化合物的体内或体外活性BE。 测定、计算或查出这些化合物或X的理化参数，例如疏水参数(lgP)、电性参数(σ)和立体参数(Es)。 用回归分析建立Hansch方程。 BE= k1lgp+k2σ+k3Es+k4 方程的可信性需统计学检测。 从获得的初步方程，预测和设计下一批化合物。 （二）结构参数 疏水参数(lgP) 电性参数(σ) 立体参数(Es) 1. 疏水参数(lgP) 常用的疏水参数有分配系数lgP和疏水常数π。 常用正辛醇和水系统，用摇瓶法测定。 π值可查有关工具书，它具有加和性。 lgP=lgPH+ΣлXi 疏水参数其他表示方法 薄层色谱的Rf（比移值） R f是化合物极性和疏水性的量度。极性小的疏水化合物有较大的Rf。 高效液相色谱的t保留。 2. 电性参数 Hammett 常数σ是最常用的电性参数。 它表达取代基的电性效应，对有机化学反应或平衡常数带了定量影响。 * * * 受体和药物的离子基团 受体：构成蛋白质和多肽的酸性氨基酸如天冬氨酸和谷氨酸在形成肽键后仍有游离羧基，在生理pH条件下部分离解成负离子；碱性氨基酸残基如赖氨酸或精氨酸的游离氨基质子化成正离子。核酸的磷酸基具有负电荷。 药物：弱酸或弱碱药物在生理pH条件下可以解离成离子。 偶极键 由于O、N、S和X原子的电负性和C不同，因而在元素之间的结合构成极化键，C电子密度降低，有部分正电荷，杂原子为负电荷，碳杂原子之间形成偶极距。 例如酰胺、酯、酮、醚类均为偶极化合物。 乙酰胆碱和受体的作用 离子键 受体分子可与含有相反电荷的药物分子生成离子－离子相互作用 离子键相对于其它弱作用力如氢键、疏水键和电荷转移等作用也是很重要，它可以使药物－受体的结合比较牢固和持久 氢键 氢原子和电负性较强的原子(如O或N)成键后，可与其它具有孤对电子的杂原子(如O或N)形成氢键。 氢键作用 蛋白质和核酸结构中含有N－H和O－H键，许多药物分子中有负电性原子，可以生成氢键。 由于氢键的形成有它严格的空间方向的要求，它在药物与受体相互识别上过程中起特别重要的作用。 疏水键（疏水作用） C－H键的极性小，不能形成氢键。 烷烃不溶于水，不能被水溶剂化。因此烷基和水分子接触时，药物的非极性基团与极性的体液形成界面，受体的非极性基团也与极性