细胞应激参考.ppt

广州医学院病理生理学教研室 董伟华 细胞应激 概述 细胞应激反应 常见细胞应激的类型及机制 细胞应激与疾病的关系 概 述 细胞应激 细胞处于不利环境和遇到有害刺激时所产生的防御或适应性反应。 高度保守 在进化中形成；应激导致的选择性压力也有益于物种的进化 应激原 物理因素：压力 化学物质、药物、毒物 生物：病毒、细菌等 细胞必须物质缺乏：低氧、蛋白质或各种物质缺乏 内环境失衡：体内产生的活性氧、渗透压改变等 细胞应激反应 (cellular stress) 细胞应激包括一系列高度有序的事件 启动细胞内信号转导通路进而调节靶蛋白的活性，特别是促进转录因子如AP-1、NF-κB、p53、低氧诱导因子表达（或提高其转录活性） 多种特异性和非特异性的对细胞具有保护作用的应激蛋白质合成：保护细胞免受损伤或修复已有的损伤 若细胞损伤严重而修复无望，则诱导细胞调亡——以细胞的自杀行为保护整体的利益 一.应激激活的细胞内信号转导通路和转录因子 (一)丝裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activited protein kinase, MAPK） 包括JNK/SAPK、p38、ERK途径。激活的级联反应类似：MAPKKK→MAPKK→MAPK 效应：激活转录因子→保护性蛋白质生成→增强细胞对应激原的抵抗力、或介导细胞调亡的信号转导 激活因素:① JNK/SAPK：紫外线、DNA损伤剂、活性氧、高渗状态、促炎细胞因子；② p38：高渗状态、 LPS、细胞因子等；③ ERK：多种应激原 (二)激活多种磷脂酶 磷脂酶C(PLC)、磷脂酶D(PLD)： 产生:①二酰甘油(DAG) →PKC，拮抗细胞调亡； ②三磷酸肌醇(IP3) →[Ca2+]i增高（如：炎症细胞被激活的重要标志） 磷脂酶A2 (PLA2 )：炎症反应中发挥重要作用 激活因素：TNF、凝血酶、缓激肽 PLA2 与炎症和器官组织损害 PLA2 催化磷脂水解，促使前列腺素、白三烯等炎症介质形成，在炎症过程中发挥重要作用 与各种病症如急性胰腺炎、败血性休克、多种器官损伤有关，血中的PLA2活性可用于这些疾病的诊断和预后 IL-1β能以时间依赖和剂量依赖的方式诱导PLA2 的表达和分泌 PLA2 基因表达机制：涉及一些转录因子激活状态的修饰，包括核转录因子(NF-κB) 鞘磷脂酶(SMase)： ①作用：降解鞘磷脂→生成神经酰胺（CM, 重要的第二信使）——鞘磷脂-神经酰胺通路； ②分类： 中性SMase：分布于细胞膜上，与ERK通路及促进细胞增殖、炎症反应的发生有关； 酸性SMase：分布于溶酶体，与SAPK通路和细胞调亡密切相关； (三) DNA损伤激活的蛋白激酶 诱导因素：紫外线、电离辐射、DNA损伤剂 激活酶类：DNA活化的蛋白激酶(DNA-activated protein kinase, DNA-PK)、毛细血管扩张共济失调突变（ATM）激酶 作用：活化多种转录因子：P53、c-Jun、c-Fos、c-myc等；使热休克蛋白90(HSP90)磷酸化 (四) 其他的信号转导通路 PI3K-蛋白激酶(PKB)：促进细胞生存、抗凋亡作用 其他 二.应激引发的生物效应 （一）产生非特异性防御反应 热休克反应：应激原→热休克蛋白→对细胞的非特异性保护作用 1.应激原→蛋白质变性→变性蛋白与HSP70结合→热休克因子(heat shock factor, HSF)活化→调节热休克基因→HSP70表达↑。 其他HSP表达也增多，但以HSP70最多 2. HSP70的作用：①参与新合成蛋白质的正确折叠和运输；②识别变性蛋白质并与之结合，促使其重新形成天然构象或加速其降解 （二）产生特异性防御反应 特异性防御反应：除产生HSP之外，依据应激原的不同产生不同的特异性蛋白，对细胞产生特异性的保护作用。如： 缺氧性应激 基因毒应激 氧化应激 …… （三）对细胞增殖的影响 促进细胞增殖：通过MAPK/ERK通路。 心肌负荷过重，机械牵拉刺激→心肌肥厚； 慢性炎症：炎症介质→细胞增殖 抑制细胞增殖： 通过JNK/SAPK通路和P38→细胞周期阻滞、增殖抑制； DNA损伤→P53通路→G1期或G2期阻滞，修复损伤的DNA （四）诱导细胞调亡 抑制细胞增殖的通路均与调亡有关。如： SAPK通路 P38通路 神经酰胺信号转导通路 P53通路 内质网应激 内质网(endoplasmic reticulum，ER) 内膜表面积占细胞所有膜结构的50 %，体积占细胞总体积的10 %，参与重要的生理功能的维持 内质网巨大的膜结构为细胞内活性物质的反应提供了一个广阔的平台，在许多信号调控