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* * * * * 遗传药理学与个体化治疗（二） 张剑萍 上海交通大学附属第六人民医院药剂科 PHARMACOGENETIC PRINCIPLES Pharmacodynamics Pharmacokinetics Variability in drug efficacy and toxicity Genome Genetic polymorphism Drug metabolizing enzymes Drug transporters Drug targets Gene 遗传药理学(pharmacogenetics ): 又称药理遗传学，它研究机体遗传因素对药效学和药动学影响的学科,是近年来药理学与遗传学、生物化学、分子生物学等多学科相结合发展起来的边缘学科。 遗传药理学的任务： 阐明遗传在机体对药物和外源性物质反应、治疗效应、不良反应和个体变异中的作用。特别是着重运用基因组顺序和顺序变异的信息来阐明药物反应个体差异的发生机理，即从生物化学、药理学、遗传学和基因组学多学科研究与药物反应有关的蛋白质和相关基因，阐明决定药物反应个体差异的根本机理。 药物靶点（Drug targets） 是指药物在体内的作用结合位点，包括基因位　　点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子。 P糖蛋白(Pglycoprotein Pgp) 是人体内一种重要的载体蛋白，分子量约为170 kd，在人体内由mdr1基因编码，属于ABC超家族。在正常人体内，Pgp主要分布在肾脏、小肠、肝脏、胎盘、大脑微血管内皮细胞和子宫等器官。Pgp可将对人体有害的物质，如细胞毒性物质“泵”到胆汁、尿液等体液内，从而阻止其进入血液、大脑，对人体起到保护作用。在肿瘤状态下，Pgp可在肿瘤细胞膜内大量表达，过量表达的Pgp可将化疗药物从肿瘤细胞内主动转运到细胞外，使细胞内的化疗药物浓度大大降低，导致肿瘤细胞耐药。 P450超家族(Cytochrome P450 proteins, CYP) 人体内代谢药物的主要酶,主要存在于肝脏、肠道中的单加氧酶，多位于细胞内质网上，催化多种内、外源物质的（包括大多数临床药物）代谢。 多种CYP450的活性可因某些药物、环境因子甚至食物成分等的影响而发生改变，CYP450的活性可以增加即发生酶诱导，也可以减少即发生酶抑制。引起酶诱导和抑制的物质分别被称为诱导剂inducer和抑制剂inhibitor 巴比妥类药物的自身诱导作用和诱导剂作用： 一些治疗药物可诱导自身的代谢，属于自身诱导剂。多数自身诱导剂服用一定时间后，通过诱导相应的CYP450，使本身机体的代谢清除增加，从而降低药理效应的持续时间和强度。 人体对巴比妥类药物的耐受是自身诱导的典型例子，长期服用苯巴比妥等药物的个体，由于代谢受到诱导而逐渐加大剂量。 但诱导剂更多地是影响其它药物的代谢和反应，例如服用苯巴比妥可增加安替比林、苯妥英、口服避孕药和华法林等多种药物自机体的代谢清除 。 CYP450抑制对药物效应的影响  最常见与芳香族抗惊厥药茶碱、环孢菌素、华法林、特非那定、西米替丁、5-羟色胺抑制剂类抗抑郁药及质子泵抑制剂类抗溃疡药等有关的相互作用。 CYP450的抑制通常导致药物自机体的清除减少从而可增加药理效应、持续的时间和强度。 当代谢酶CYP450的活性受到抑制时治疗指数小的药物需减少剂量以达到最佳治疗效果 。 硫嘌呤甲基转移酶 (TPMT): 巯嘌呤(6-MP), 用于小儿白血病等。最终代谢产物为硫鸟嘌呤核苷酸（TGNs）,可插入DNA和RNA而有细胞毒性。TPMT可将6-MP甲基化而不产生TGNs 6-MP metabolites metabolites TGNs DNA, RNA TPMT TPMT Metabolism Ado-Met Ado-luy 6-mercaptopurine 6-methylmercaptopurine 为减少TGN和毒性，应根据病人的TPMT的基因型选择剂量 0 10 20 30 0 500 5000 毒性 毒性 Cellular TGN 常规剂量的 MP 减少6MP 剂量 TPMT-缺损 0 10 20 30 0 2 4 6 8 10 *2, *3A, *3C Percent *1 TPMT Activity 常规剂量 0 10 20 30 0 500 5000 Cellular TGN TPMT Alleles ATG ATG G238C ATG G460A A719C ATG A719C * 1 * 2 * 3A * 3C 儿茶酚O-甲基转移酶（catechol O-methyltransferase COMT） 存在胞浆酶和膜结合酶两种形式 O-甲