盐酸双苯氟嗪的药代动力学和毒代动力学的研究.pdfVIP

中文摘要 盐酸双苯氟嗪的药代动力学和毒代动力学研究 摘 要 ．双苯氟嗪是河北医科大学开发的哌嗪类钙通道拮抗剂，以往的研究 表明双苯氟嗪能选择性地扩张椎动脉、基底动脉和冠状动脉，对大鼠脑水 肿有保护作用，对局灶性脑缺血和全脑缺血再灌注损伤均具有保护作用。 体外实验表明双苯氟嗪具有抗血小板聚集和预防血栓形成的作用。在对抗 5一羟色胺诱导的猪基底动脉收缩实验中双苯氟嗪的药理作用强于同类药 氟桂利嗪和桂利嗪。因此，双苯氟嗪有望开发成为治疗脑血管疾病的一类 新药。考虑临床缺血性脑卒中病人常用的用药途径，新近我们将难溶于水 的双苯氟嗪制成盐酸双苯氟嗪，大大提高了其水溶性，其注射液可血管内 给药。本实验建立了RP．HPLC法测定血浆中盐酸双苯氟嗪的浓度，并系 统研究了盐酸双苯氟嗪在Beagle犬体内的药代动力学、盐酸双苯氟嗪在 大鼠的急性毒性和毒代动力学、盐酸双苯氟嗪在Beagle犬的毒代动力学 以及盐酸双苯氟嗪在大鼠和犬肝微粒体代谢产物的测定，以揭示盐酸双苯 氟嗪在动物体内的动态变化规律，阐明盐酸双苯氟嗪的毒性表现和特征。 上述非临床评价资料将为进一步开发盐酸双苯氟嗪提供重要的实验依据。 ‘ 第一部分盐酸双苯氟嗪在Beagle犬的药代动力学研究 目的：研究盐酸双苯氟嗪在Beagle犬体内的药代动力学，了解盐酸 双苯氟嗪在体内的动态变化规律。 方法：Beagle犬18只，随机分为低、中、高三个剂量组，每组6只， 雌雄各半，三个剂量组分别单次股静脉注射1．5、3．0和6．0 mg·kg1的盐 10、 15、30 酸双苯氟嗪溶液，分别于给药后O、1、3、5、 min，1、 2、4、8、 12和24 血浆。Zorbax C8色谱柱为分析柱，流动相水相A为O．2％甲酸溶液，有机 氟桂利嗪为内标，应用3P97软件计算主要药代动力学参数。 结果：在所建立的RP．HPLC方法下，双苯氟嗪和氟桂利嗪的保留时 min和34 间分别为32 中文摘要 在O．2．25 mg·L-1的血浆浓度范围内呈良好的线性关系；血浆中最低检测 限、最低定量限、提取回收率、日内和日间精密度均符合药代动力学分析 方法的要求。在室温和冷冻一解冻实验中，双苯氟嗪均具有良好的稳定性。 按低、中、高三剂量单次静脉注射给药后，双苯氟嗪在Beagle犬体内的 药代动力学过程均符合开放二房室模型，低、中、高三个剂量的主要药代 hlAUC分别为O．44、 动力学参数分别为：Tv21s分别为24．7、24．2和29．6 1．12和2．86 mg·min·ml一；Vc分别为1．30、1．22和1．28L·kg～；CL分别 10一、2．7x x 为3．4x 10’3和2．1 10一L·kg1．min～。 结论：本研究建立的RP．HPLC法能够满足盐酸双苯氟嗪药代动力学 研究的要求，静脉注射盐酸双苯氟嗪在犬体内消除过程属于两相消除， AUC与剂量呈线性相关。 第二部分盐酸双苯氟嗪在大鼠的急性毒性和毒代动力学研究 目的：研究大鼠单次静脉注射盐酸双苯氟嗪的急性毒性反应和死亡 情况，以了解其毒性作用的靶器官，同时研究其毒代动力学为毒性反应发 生提供依据。 根据前期实验，选择安全剂量5mg·kgd为起始剂量。对照组静脉注射溶剂。 持续观察大鼠给药后2h的一般行为、临床表现以及死亡率，2h后每4h 观察一次直至给药后24h，然后每天观察一次直至给药后14天。所有动 物分别于给药前、给药后2、4