《13-cis-维A酸-5-氟尿嘧啶酯的合成、表征及其活性研究》.pdfVIP

第28卷第3期 邓小强等：13．蕊．维A酸．5．氟尿嘧啶酯的合成、表征及其活性研究 139 13．c括．维A酸．5．氟尿嘧啶酯的合成、表征及其活性研究 邓小强，赵娜，龙伯华，李漪，向建南+ (湖南大学化学化工学院，湖南长沙410082) 13cNMR和Ms进行了表征。生物活性测试表明，该化合物对肝癌细胞、舌癌细胞等癌细胞都具有抗癌活性。 关键词：5．氟尿嘧啶；合成；表征；13．蕊．维A酸；抗癌活性 中图分类号：06拍 文献标识码：A 文章编号：0258．3283(2006)03．0139-02 13．蕊．维A酸(1，也称异维A酸，13一顺式视1实验部分 黄酸)是继全反式维A酸(2，全反式视黄酸)之后1．1 主要仪器与试剂 合成的第一代维A酸，已知维A酸类药(retinoids) v耐an 是一类天然或合成的具有维生素A活性的视黄 醇(3)衍生物【1l。13．旆一维A酸可治疗痤疮、皮肤 泰克仪器公司)，温度计未作校正。 疾病，抑制肿瘤的发生【2J及乳腺癌等癌细胞的繁 13．c括一维A酸；二氯甲烷使用前用氢化钙无 殖和扩散bJ。遗憾的是药理学剂量的13一蕊一维A 酸就具有较强的毒性，在临床上口服13．蕊．维A 水处理；其他试剂均为分析纯。 酸制剂会对血液系统、眼睛、肝脏、肌肉骨骼系统、 1．2 合成路线 呼吸系统、血清脂质、皮肤等产生不同程度的不良 反应，甚至可导致自发性流产和胎儿畸形等[4|。 对F+…印H—Hoc叩H力F 因此，寻找具有更好疗效的类维生素A和13．c括一 Q 仑 维A酸的衍生物引起了人们的兴趣【5，6|。 5．氟尿嘧啶(5一Fu)是目前临床常用的抗肿瘤 药物，它能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶的作用，阻 一∽邺H毋F 断脱氧嘧啶核苷酸干扰DNA的合成【7j，但由于亲 ， 仑 脂性低等原因，5一氟尿嘧啶的生物利用率低，影响 抗肿瘤疗效。为了提高其药理效用，降低其毒副 作用，有人向5．氟尿嘧啶分子中引入亲脂性基 团【8，引。基于上述原因，并依据药效协调原理，我 对F…啦踟等眦印H对F 们以含5．Fu的替加氟和13一c蠡．维A酸反应顺利仑‘ 仑 合成了13一c厶一维A酸一Ⅳ1一(2．四氢呋喃基)一Ⅳ3．乙 基．5．氟尿嘧啶酯(RAFU)。为了比较考察化合物 L、√k cH，oH RAHI的合成，我们建立了以二环己基碳酰二亚 渔■—弋。高H一渔■飞亡01H L、√k 亡01x 胺(Dcc)为脱水剂，4一二甲氨基吡啶(DMAP)为催 ；}s 化剂的温和反应条件(DCC．DM加法)和以六甲基 HMPA法合成路线 磷酰胺(肌队)为催化剂的温和反应条件(HMPA 1．3 Dcc．DM艘法合成目标化合物 法)的两种方法。其中以m胛A法更好。生物活 1．3．1 Ⅳ3．羟乙基替加氟(4)的合成 性测试结果表明，该化合物对肝癌细胞、舌癌细胞 NaHc03、 将1．09(5．o舢01)替加氟、0．79 等癌细胞都具有抗癌活性。 溆_衅 收稿日期：2005—0