骨髓干细胞移植治疗肝硬化和肝功能不全的实验和临床的研究.pdfVIP

中山大掌q吒b掌位论文 中文擅要 骨髓干细胞移植治疗肝硬化与肝功能不全的 实验和临床研究 专业：外科学 博士生；曹葆强 导师：许瑞云教授 中山大学附属第三医院肝胆外科广州(510630) 摘要 肝纤维化及其终末阶段肝硬化是全球性的常见病和多发病，危害性极大．全 世界每年死于肝硬化的患者达数十万人，临床上经常遇到的各种难治性肝病，如 门静脉高压症、肝功能不全或衰竭、肝癌等，都是由肝纤维化逐渐演变、发展而 来。我国为肝病发生大国，乙肝病毒携带者为1．2亿，丙肝病毒携带者为1500 万人，其转化为乙型肝炎与丙型肝炎的比例分别为20％和50嘣I-3)，其中绝大部 分患者有肝纤维化／肝硬化的发生。我国每年在肝纤维化／肝硬化及其相关疾病的 防治方面不仅斥资巨大，而且耗费大量宝贵的医疗资源。探索切实可行的治疗方 法，其意义不仅在于挽救大量现发和潜在的患者，还在于节约巨额医疗资源，更 在于提高全民健康素质。 然而，针对肝纤维化／肝硬化的研究虽然付出了巨大努力，但至今仍未找到 确切有效的治疗方法。药物治疗研究举步维艰，曾一度在临床上使用的药物如秋 水仙碱、糖皮质激素、D．青霉胺、脯氨酸4-羟化酶抑制物、前列腺素、Y．干扰 素、前胶原肽、山黧豆素、抗氧化剂维生素E和牛黄酸【4】、抗TGF．B单克隆抗 体或TGF．§受体抑制剂【5】等，要么由于副作用大而无法接受，要么由于疗效差 而被淘汰。目前虽然有一些抗肝纤维化中药仍在临床上应用和研究【6’1”，但由于 机制不明，疗效不肯定，难于形成真正突破。有关肝纤维化的其他一些治疗方法 如基因治疗、PPAR．Y配体【4一、诱导肝星状细胞凋亡的真菌毒素gliotoxin[8】等， 其研究还处在实验室阶段，前途未卜。肝细胞移植曾被认为是有希望的治疗方法， 但大量研究最终证明，移植后的肝细胞在体内存活和增殖十分困难，临床实用价 值不大【9】。肝移植手术虽是一可行方法，但只适用于肝纤维化的终末期，即晚期 肝硬化并肝功能不全，而且存在供体紧缺、免疫排斥、费用高昂等缺点，很难成 为常规治疗手段。治疗原发病(如抗病毒治疗、戒酒、纠正代谢或免疫功能紊乱 等)虽是肝纤维化治疗的重要步骤，但并不能替代抗纤维化治疗，临床和实验研 究均证实，许多肝脏疾病在病因去除后，肝纤维化仍继续发展【31。 由此可见，肝纤维化的治疗仍是当前医学界的一个重大难题。寻找切实有效 的抗纤维化手段已成为当务之急。 近年来，有关干细胞和骨髓干细胞的研究成果给治愈这一顽疾带来了曙光。 所谓干细胞(stemcell)，是指一类具有自我复制和多向分化潜能的细胞，也就是 说，干细胞保持着未分化状态，并具有增殖能力，在合适的条件(或诱因)下， 可以分化为多种不同类型的成熟细胞。干细胞存在于机体器官的各个部位。骨髓 干细胞(bonemarrow-derivedstemcells．BMC)即存在于骨髓中的干细胞，它是 骨髓中多种干细胞的总称，其中包括造血于细胞、骨髓间质干细胞(mesenchymal stem cells，MSC)和骨髓源性基质细胞等【lo】。骨髓中的干细胞含量十分丰富， 被称为“自体损伤细胞修复库”。研究表明，骨髓干细胞(BMC)不仅具有向多 种成体细胞(如神经细胞、心肌细胞、肝实质细胞等)分化的潜能(即可塑性)， 而且具备自我更新能力。这一工作首先由Pctcrson等【¨】于1999年报道。他假设 肝脏干细胞一卵圆细胞来源于BMC，并以其巧妙的构思、简洁的实验证实了其 存在于接受骨髓移植和肝脏移植的病人中。 2003年两篇关于骨髓间质干细胞(MSC)治疗肺纤维化和心肌纤维化的文 章引起了我们的关注。Ortiz等【”】的研究显示，在博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化 模型中，MSC移植可使肺纤维化缓解，炎症反应减轻，且胶原沉积明显减少。 而Mangi等【161发现携带了Akt基因的MSC可以在缺血的心肌组织中长期存活并 替代损伤的心肌细胞，减少心肌纤维化的发生。2004年，Sakaida等旧的研究发 Ⅱ