药物与脑屏障.pptVIP

药物与脑屏障 何敬成 主管药师 脑屏障 血脑屏障(blood-brain barrier BBB) 脑脊液-脑屏障(cerebro-spinal fluid-brain barrier LBB) 血脑脊液屏障(blood- cerebro-spinal fluid barrier BLB) 血脑屏障（BBB）结构 脑毛细血管内皮细胞(BMECs)：渗透性（TJ由咬合蛋白Occludin,闭合蛋白Claudins和连接黏附分子组成,内含闭合小环蛋白ZO-1） 基膜(BM)：IV胶原和层连蛋白（MMP消化基膜） 胶质细胞足突(astrocyte end-feet) 脑脊液-脑屏障（LBB）结构 室管膜上皮细胞（脑室或蛛网膜下腔） 胶质膜 软膜 血-脑脊液屏障（BLB）结构 脉络丛毛细血管的内皮细胞 脑脊液 其它参与屏障的周围细胞 星形胶质细胞（astrocytes）:不形成屏障，但稳定内皮细胞和基膜 周皮细胞：含儿茶酚胺、血管紧张素II、血管活性肠肽、血管加压素和内皮素I，参与脑内血管生成及BBB分化和神经免疫作用。 血脑屏障防御机制 BMECs:紧密连接(TJ)和黏着连接(AJ)形成紧密连接网络(内含跨膜蛋白和胞质附着蛋白) 血脑屏障的存在意义 阻止异物侵入，维持脑组织内环境 血脑屏障的生理性特点 无血脑屏障区域 脑极后区(控制呕吐) 神经垂体 松果体区 灰结节 正中隆起 第三脑室前端(室周器官) 药物透过BBB的条件 血浆蛋白结合率↓ 脂溶性↑ 解离度小(带电荷小) 物质通过BBB的方法 被动扩散 特殊转运 受体介导的转运和静电效应 酶屏障 P糖蛋白 物质通过BBB的方法 转运方式的特点——被动扩散 特点：间隙扩散和融膜扩散 碱性脂溶性药物，PH7.4 直径1.8nm(镇痛剂、苄噻嗪、三环抗抑郁、普萘洛尔、抗组胺、抗胆碱)，非极性、小分子量400-600（间隙扩散）、脂溶性（融膜扩散） 转运方式的特点——特殊转运 特点：易化扩散和主动转运，主要载体包括已糖载体、一羧基载体、胺类载体、氨基酸载体、嘌呤载体、肌醇载体、甲状腺激素载体和硫胺载体 转运物质：氨基酸、嘌呤化合物、碳水化合物 转运方式的特点——受体介导的转运和静电效应 特点：吞饮作用或带正电荷蛋白质或多肽；与阴离子发生静电相互作用，吸附介导跨细胞机制。 转运物质：胰岛素、如脑蛋白水解物 转运方式的特点——酶屏障 特点：多巴脱羧酶、单胺氧化酶、γ氨基丁酸酶 转运物质：左旋多巴 转运方式的特点——P糖蛋白 特点：药物外排泵作用，呈ATP依赖 转运物质：GM1、茚地那韦、b淀粉样蛋白、长春新碱、柔红霉素、放线菌素D、地塞米松、地高辛、环孢素A、生物碱、利舍平、维拉帕米、尼莫地平、硝苯地平、黄体酮、睾酮 血脑屏障受损的病理变化 脑内:白蛋白含量上升 血清:S100蛋白、髓鞘碱性蛋白、ZO1含量上升 血脑屏障受损评价指标 BBB指数：脑脊液白蛋白/血清白蛋白，受损时上升，与受损程度呈正相关。 血清髓鞘碱性蛋白：受损时血清含量增加。 ZO-1蛋白：缺血前6小时下降，后迅速上升 血清S100蛋白:上升提示BBB受损 特殊给药方法 鞘内注射或脑室穿刺给药:感染风险高,操作要求高 皮下植入贮器法:仅用于化疗药物. 鼻腔输送 提高血脑屏障通透性 高渗透性药物:甘露醇、果糖、尿素和阿拉伯糖 血管活性物质：组胺、缓激肽酶激动剂、罂粟碱 细菌葡萄糖肽：脑膜炎 芳香开窍剂：薄荷、冰片、麝香、苏合香、细辛醚（石菖蒲） 抗菌抗体：百日咳杆菌（丝状血凝素） 油酸 纳米技术 联用P糖蛋白抑制剂：钙拮抗剂、生物碱、环孢素、 GM1、茚地那韦 聚焦超声照射 开窍药通透性增加研究 机制：生理性开放，减少血管内皮细胞iNOS的病理表达；不破坏BBB BBB开放程度：冰片安息香麝香苏合香 降低血脑屏障通透性（保护） 三七皂苷：降低MMP-9 （基质金属蛋白酶）和VEGF(血管内皮生长因子) 海风藤、黄芪甲苷、清开灵 大黄（保护TJ，减轻胶质细胞足突损伤） 姜黄素：降低MMP-9，呈剂量相关。 乌司他丁：清除自由基，脂质过氧化反应 雌激素 银杏叶提取物：降低MMP-9 ，上调AQP4（水通道蛋白），保持TJ完整性 西洛他唑:改善脑毛细胞血管内皮细胞中的hCMEC/D3细胞,促进P糖蛋白外排转动和降低PKA抑制剂H89的含量 抗生素与BBB 正常状态通过BBB：哌拉、阿莫、曲松钠 甲硝唑、利巴韦林、阿昔洛韦、更昔洛韦 异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福喷汀、磺胺类（脑膜炎首选） 炎症状态通过BBB：青霉素钠、氨苄、呋辛 、噻肟、他啶 、哌酮、吡肟、美罗培南 、阿米卡星、克林霉素 、万古 难于透过 BBB：克洛 、拉定 、唑啉、林可、红霉素、亚胺培南 脑膜炎症时抗菌药物的脑脊液浓度 中药与BBB 容易