非酒精性脂肪肝临床的研究进展.docVIP

非酒精性脂肪肝的临床研究进展 　　作者：宫峰,杨扬　　作者单位：解放军第四一一医院，上海 　　【关键词】 非酒精性脂肪肝;脂肪性肝炎;肝纤维化 　　非酒精性脂肪肝(NAFL)是一种以无过量饮酒史以及肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征，被认为是代谢综合征在肝脏的表现。根据其病理改变不同，分为单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎(NASH)、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化。随着人们生活水平的提高、饮食结构的变化、老龄化人口的增加，NAFL的发病率呈逐年上升趋势。近年的临床研究主要集中在NAFL的流行病学、发病机制和特异性药物治疗上。本文就近2年来关于NAFL的临床研究进展作一小结。 　　1 流行病学 　　在日本，Omagari等[1]对3 432名成年人所进行的流行病学调查显示，21.8%(747名)为脂肪肝，9.3%(319名)为NAFL，4.1%(141名)为非肥胖的NAFL。范建高等[2]随机调查了上海市3 175名16岁以上居民，其中有611例NAFL，经年龄和性别调整后显示上海市成人NAFL患病率为15.35%，占脂肪肝患者的88.78%。针对儿童的2项研究更不容乐观，Kinugasa等[3]调查发现，单纯性肥胖儿童(299例)中12%存在转氨酶水平增高，组织学检查显示这些转氨酶水平增高者中有73%为NASH。Rashid等[4]的研究发现，经组织学诊断为NASH的患儿(36例)中，71%发生肝纤维化，其中1例已发展为肝硬化。James 等[5]总结14篇共583例NASH 的临床病理研究报道,平均年龄46～57岁(中位数50岁);其中女性占42%～83%(中位数73%)，肥胖占30%～100%(中位数84%)，血糖升高或糖尿病占2%～55%(中位数32%)，血脂升高占20%～81%(中位数49%)，无肝病症状者占28%～100%(中位数80%)，肝纤维化或肝硬化占2.5%～58%(中位数37%)。提示男性、消瘦、无糖尿病和高脂血症者也可并发NASH。 　　Amarapurkar等[6]对81例NAFL患者进行前瞻性研究，其中丙转氨酶(ALT)正常者25例，异常者56例。结果显示，前者糖尿病和进展性肝病的发生率要高于后者，肝功能失代偿的发生几率也高于后者。笔者认为，对于糖尿病患者，如果有肝脏肿大，即使其ALT正常，也有必要行肝穿活检判断肝脏病变的严重程度。 　　2 发病机制 　　根据二次打击学说，胰岛素抵抗作为对NAFL患者肝脏的第一次打击，引起肝细胞脂肪变性，而脂肪变性的肝细胞为氧应激提供了足够的反应基质，结果脂肪变性的肝细胞对内外源性损害因子的敏感性增强;二次打击包括脂质过氧化产物，内毒素介导的毒性细胞因子、肝毒性物质、缺氧以及铁负荷过重等，进而脂肪变性的肝细胞发生炎症、坏死甚至纤维化。除非能及时阻止炎症-坏死循环，否则将发生进展性肝纤维化和肝硬化。 　　2.1 从脂肪性肝炎到脂肪性肝纤维化 　　Matteoni 等[7]前瞻性研究132例NAFL,其中98例10 年后再次肝活检。结果初次肝活检为单纯性脂肪肝者无1例并发肝硬化,而原先为NASH及NASH伴纤维化者分别有21%和28%发生肝硬化,提示单纯性NAFL不会并发肝硬化,而NASH才是肝硬化前期病变。整组NAFL病例死亡率与其体重指数和血糖水平密切相关,肝病相关死亡(3%)仅见于NASH患者。后者10年死亡率(11%)显著高于同期普通人群,死亡原因依次为冠心病、肝病和肿瘤。Fassio等[8]对22例经过2次肝组织活检的NAFL患者(未行药物治疗)进行研究，其2次肝活检间隔时间平均4.3年，结果显示，其中7例肝纤维化程度加重，另15例肝纤维化程度没有进展，2组之间在年龄、性别、ALT、谷草转氨酶(AST)ALT、白蛋白、凝血酶原活力、肝脏脂肪变性及炎症程度、糖尿病及高脂血症发生率上没有明显区别，但前组肥胖的发生率及体重指数(BMI)值要高于后组。笔者认为，NASH患者首次肝活检后平均4.3年约有13的患者会发生肝纤维化进展，而后者仅与肥胖和BMI增高相关。有人对26例NASH患者肝活检随访1～9年,结果1例(4%) 肝组织学改善，13 例(50%)无变化，7例(27%) 进展为肝纤维化，5例(19%)并发肝硬化。初次肝活检发现,肝纤维化和肝内铁含量过多是预示肝硬化的两个独立危险因素,肝纤维化明显和(或) 桥状纤维化是NASH快速进展为肝硬化的标志。Feldstein等[9]对39例在平均22个月内进行过2次肝活检的NAFL患者进行研究，根据2次肝活检肝纤维化是否明显进展分为2组，肝组织切片均行alpha平滑肌肌动蛋白免疫组化染色，并进行肝星状细胞(HSC)活化度评分。结果显示，肝纤维化