肾小管上皮细胞间充质转分化分子机制研究进展.docVIP

肾小管上皮细胞间充质转分化 分子机制的研究进展 　　作者：周凌 作者单位：东南大学附属中大医院 肾内科，江苏 南京 210009 　　【关键词】 肾间质纤维化 转分化 信号传导 　　肾间质纤维化是多种肾脏疾病发展到一定阶段常见的病理改变,其严重程度不仅影响肾功能,而且与肾病的预后有着密切联系。肾间质的基质成分由成纤维细胞合成分泌,研究表明,肾间质成纤维细胞主要有3个来源：(1)肾脏固有的间质成纤维细胞;(2)循环而来的间充质细胞;(3)肾小管上皮细胞间充质转分化(epithelial mesenchymal transition,EMT)。其中EMT在肾小管间质纤维化中的作用正越来越受到重视,作者对EMT分子机制的研究进展进行综述。 　　1 概 述 　　EMT是指在病理情况下肾小管上皮细胞外环境改变，维持生理功能的细胞因子之间失去平衡，保持上皮细胞形态的基因表达受到抑制，表达肌成纤维细胞表型的基因得到释放，肾小管上皮细胞基底膜受到破坏，细胞失去其原有上皮特征转变为间充质表型。细胞失去离子及液体转运功能转变成重塑基质的肌成纤维细胞。这个过程中细胞间起黏附作用的E钙黏蛋白、紧密连接蛋白(zonula occludentes protein, ZO1)减少,出现间充质标识,如成纤维细胞特异性蛋白1(fibroblast specific protein1,FSP1) [1]、波形蛋白、Α平滑肌肌动蛋白(Αsmooth muscle actin,ΑSMA)等,具有了迁移特性。 　　胚胎时期,MET(mesenchymal  epithelial transition)是肾脏形成中重要的生理活动。大部分小管上皮由MET形成[2]。肾小管上皮细胞在形态及功能上具有一定的可塑性,肾脏损伤时细胞通过发生EMT逃避死亡, 病因及时去除,EMT可逆转，如果致病因素长期存在,肌成纤维细胞合成分泌大量胶原,细胞外基质聚积排列紊乱,EMT则不易逆转[3]。 　　2 促进EMT发生的细胞外因子 　　缺血缺氧、炎症、免疫系统疾病可引起肾脏局部内环境改变。炎症细胞及肾脏固有细胞合成分泌多种细胞因子及酶类,活性成分使内环境紊乱，转分化因子与逆转分化因子之间失去平衡，导致EMT的发生。涉及的因子有转化生长因子Β(transforming growth factorΒ,TGFΒ)、结缔组织生长因子(connective tissure growth factor,CTGF)[4]、表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor ,FGF)、血小板源性生长因子(plateletderived growth factor,PDGFBB)[5]、白细胞介素1(interleukins1,IL1) [6]、单核细胞趋化因子1(monocyte chemoattractant protein1,MCP1) 、肿瘤坏死因子Α(tumor necrosis factorΑ,TNFΑ)等。酶包括基质金属蛋白酶(metalloproteinase,MMP)[7]及纤溶酶。此外血管紧张素Ⅱ、糖基化终产物(advanced glycation end products,AGE)[8]、巨噬细胞分泌的制瘤素M(oncostatin M)[9]、活性氧 (reactive oxygen species, ROS)[10]亦可引起EMT。 　　3 EMT的细胞内信号转导机制 　　TGFΒ在体外是最有效的引起EMT的因子，它的信号转导通路也研究得比较多。TGFΒ的受体是丝/苏氨酸激酶受体(Ⅰ,Ⅱ), TGFΒ通过Smads系统进行信号转导。TGFΒ与Ⅱ型跨膜受体结合,Ⅰ型受体磷酸化, 活化后的Ⅰ型受体磷酸化Smad2和Smad3。磷酸化的Smad2/3与Smad4形成复合物,进入核调节TGFΒ靶基因转录[11]。Smad2/3磷酸化后产生的效应不同,Smad2能增加MMP2的表达,Smad3增加结缔组织生长因子(CTGF)的表达,抑制E钙黏蛋白的表达,两者协同则能上调ΑSMA的表达[12]。除此之外，TGFΒ还能激活其他信号转导通路，包括P38分裂原激活的蛋白激酶(mitogenactivated protein kinase,MAPK)、Akt/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)、RhoA及Β连接素。然而，过度表达Smad7能阻断Smad2的磷酸化并能逆转EMT，说明Smads是TGFΒ的主要信号转导途径。 　　Smad的下游信号转导