原发性胆汁性肝硬化指南解读.ppt

原发性胆汁性肝硬化 Primary Biliary Cirrhosis （PBC） ——指南与进展 2014.11.26 概述 一种原因不明的慢性炎性胆汁淤积性肝病 一种原因不明的主要由T细胞介导的慢性肝内微胆管破坏性炎症 一种小叶间和叶间隔肝内胆管的慢性炎症性病变 自身免疫有关 小叶间破坏呈不可逆进行性进展 80%-90%为女性 84%伴有肝外自身免疫性综合征 遗传因素 自身免疫性疾病、可能存在某些易感基因 单卵双生双胞胎、一级亲属、家庭成员 遗传易感性，通过免疫调节基因致病 PBC及其它自身免疫性疾病女性患者X染色单体增加 导致特定的X连锁基因单倍体不足 PBC患者胆管细胞表达雌激素受体 雌激素受体基因多态性与PBC病存在联系 雌激素信号可维持胆管细胞正常形态 环境因素 环境中各种毒素、感染性物质、化学物质进入体内引起自身连续性免疫反应 PBC最常发生于工业和煤炭开采地区（英国） 大量有毒物质包绕的联邦废弃物处置地（纽约） 硫辛酸及同类化合物（6-溴己酸） 可以和抗线粒体抗体发生交叉反应 可以在实验动物中诱导产生AMA 微生物 细菌含有丙酮酸脱氢酶复合物（PDC） 可与哺乳动物发生完全交叉免疫反应 PBC患者肝组织引流区淋巴结中发现人类反转录病毒 免疫因素 AMA靶抗原是2-酮酸脱氢酶复合物成员PDC PBC患者T细胞自身免疫应答可能会导致胆管损伤 CD4、CD8自身反应性T细胞靶抗原为PDC-E2 胆管损伤程度与与T细胞对自身PDC攻击程度一致 CD4 T细胞亚群分泌IL-17 抗线粒体抗体（AMA） 线粒体内膜的酮酸脱氢酶复合体（PDC）表达 高度特异 见于90%-95%患者（ vs 1%） 英国770例PBC患者，5年肝衰竭 15% 欧洲236例PBC患者，5年肝衰竭25% 256例PBC患者（28%肝硬化），随访5.6年， 食管静脉曲张 31%， 食管静脉曲张患者3年生存率59%， 第1次出血后3年生存率46%。 诊断 符合下列标准中的两项 胆汁淤积的生化学证据：ALP升高； （ALP＞2ULN，或γGT ＞5ULN）； AMA阳性； 肝活检：非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管破坏的组织学证据。 生化检测 ALP——肝内胆管缺失、炎症严重度； ALT/AST——汇管区、小叶坏死和炎症程度； IgG升高——汇管区、小叶坏死和炎症程度； 胆红素——肝内胆管缺失、胆管碎片样坏死程度 自发性消退的黄疸——可除外PBC ALT、AST升高4倍——可能存在其它疾病 每期大约历经2年 肝活检并非诊断PBC所必需 PBC活检取样误差很常见 年龄超过70岁或有其它严重并发症，PBC不改变预期寿命，不需要肝活检 临床表现 疲乏 瘙痒 干燥综合征(Sjogren syndrome，SS) 门脉高压 骨质疏松 高脂血症 维生素缺乏 特殊情况 AMA阴性PBC 与AMA阳性PBC临床表现、肝脏组织学及自然史基本一致。 抗核抗体（ANA）/抗平滑肌抗体（SMA）阳性。 诊断需肝脏活检证实。 MRCP/ERCP排除原发性硬化性胆管炎/胆道梗阻。 瘙痒少见、肝外自身免疫性疾病（如RA、硬皮病）多见；IgM水平低 对UDCA生化反应无区别 PBC-AIH重叠综合征 AMA阳性PBC+AIH 先有PBC，后出现AIH，多见 先有AIH后有PBC，少见 确诊为PBC者，应考虑是否存在PBC-AIH重叠 诊断： 1.国际自身免疫性肝炎组（IAIH-G）评分或 2.ALT＞5ULN； IgG≥2ULN和或ASMA阳性； 肝活检：中重度汇管区周围炎。（2/3 ） PBC/AIH重叠较PBC预后差 289例PBC长期随访，4.3%出现AIH 1400例PBC随访，5例出现AIH 对UDCA治疗反应与单独PBC无区别。 AMA阳性的AIH 166例AIH，5例AMA阳性，组织学无胆管变化，长期随访，未发展为PBC。 治疗 症状治疗（乏力、瘙痒、干燥综合征） 预防性治疗（骨质疏松、食管静脉曲张、肝癌、高胆固醇血症） 疾病改善治疗 UDCA （Ursodeoxycholic Acid） 13-15mg/kg/d， FDA批准用于PBC 治疗的唯一药物。 1981年，Leuschner首次发现UDCA能改善肝脏指标，但其确切机制尚不清楚。 亲水性胆汁酸 降低潴留的内源性疏水性胆汁酸对肝细胞膜的损害 减少胆汁酸在回场末端吸收 上调小管转运蛋白Mrp2 组织学分期早反应好 13-15mg/kg优于5-7mg/kg、23-25mg/kg UDCA不确定时间的持续应用