《缺氧诱导因子及其研究进展-论文》.pdfVIP

中国血液诤化2O14年5月第 13卷I第5期 ChinJBloodPurif，May，2014，Vo1．5，No．13 · 397 0 · 综 述 · 缺氧诱导因子及其研究进展 任明衡 郝传明 中图分类号：R692．5 文献标识码：A doi：10．3969／j．issn．1671—4091．2014．05．011 缺氧诱导 因子 (hypoxia—induciblefactor， 基因 。HIF-3Q亦广泛表达于各种组织，但其功能 HIF)是20世纪90年代初，在研究低氧诱导的红细胞 现仍未清晰阐明。有研究显示，HIF一3a存在一个剪 生成素 (erythropoietin，EPO)基因表达时，从细胞 接变异体，被称为 IPAS(inhibitoryPAS)，主要表 核提取物中发现的参与氧稳态失衡调节的一个核心 达于小脑 的浦肯野细胞和角膜上皮中。IPAS不具 调节因子 。HIF-l在哺乳动物和人体 内广泛存在 ， 有 内源性转录活性，但其可与HIF-la氨基末端区 是低氧活化的转录因子，直接或间接调节着血管生 域作用，从而阻止DNA结合，发挥HIF一1Q负性调控 成、细胞增殖与凋亡、能量调节等众多通路。本文就 子的作用。IPAS表达于小鼠角膜，发挥抗血管新生 HIF的结构、转录激活系统及其在红系生成、铁代谢 的作用，以保证角膜上无血管分布 。 稳态、固有免疫以及脂质代谢等方面的研究进展作 2 …F的转录激活系统 一 综述。 通常情况下HIF—a持续合成，但在氧气及亚铁 1 …F的结构 离子存在时迅速被降解，其半衰期几乎不到5min。 HIF-1是Semenza等人于 1991年在缺氧诱导的 氧及亚铁离子依赖性的脯氨酸羟化酶 (prolylhy— 肝细胞癌株Hep3B细胞核提取物 中发现的一种转录 droxylase，PHD)羟化HIF—Q氧依赖 降解结构域 因子 ，是可促进 EPO基 因转录 的DNA结合蛋 白 。 (oxygendependentdegradation domain，ODDD)中 1997年发现的HIF-2同样是一种DNA结合蛋 白，受 的特异性脯氨酸残基 (HIF-Ia~ JPro402与Pro564 缺氧诱导。 HIF一2a中为Pro405及Pro531)，增加其与 yonHip— HIF一1是 由120000的Q亚基和91--94000的 pel—Lindau肿瘤抑制蛋 白(pVHL)的亲和力∞。pVHL 亚基构成的异源二聚体，n及B亚基均属于碱性螺 和elonginC，elonginB，cullin一2以及 Rbxl共 同 旋环螺旋／PAS(bHLH／PAS)家族 。其 中， 亚基又称 组成VCB—Cul2E3连接酶复合体，经泛素一蛋 白酶途 芳香烃受体核转运蛋 白(arylhydrocarbonrecep— 径将HIF-a快速降解n。此外，天冬酰胺酰羟化酶 tornucleartranslocator，ARNT)，在细胞 中组成 (factor—inhibitingHIF一1，FIH一1)尚可羟化HIF- 性表达 ’。常氧状态下，a亚基在大多数细胞中维 Q的天冬酰胺残基 (HIF一1Q中为Asn803；HIF-2Q 持较低 的水平 ，但其表达可受细胞缺氧诱导，是HIF 中为Asn851)，通过阻碍HIF—Q与辅激活蛋白p300／ 的调节及活性亚基 。 CBP的结合降低其激活转录的功能 。 除HIF一1d外，HIF一2Q及HIF一3Q亦可与HIF— 在缺氧及其他病理状态下，PHD及FIH催化HIF l 组成异源二聚体 。虽然HIF-Ia及HIF一2Q均可