钙 钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ与心血管疾病的研究进展.pdfVIP

生理科学进展2014年第45卷第 1期 钙 ／钙调蛋 白依赖性蛋 白激酶 Ⅱ与 心血管疾病的研究进展冰 逯星竹 毕学苑 于晓江 臧伟进 (西安交通大学医学院药理学系，西安710061) 摘要 钙／钙调蛋 白依赖性蛋 白激酶 Ⅱ(Ca ／calmodulin—dependentproteinkinaseⅡ，CaMK11)是一 种主要表达于心脏的多功能丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，通过磷酸化和氧化调节心肌细胞的活性，广 泛参与心血管系统生理活动及病理变化的信号转导，与多种心血管疾病密切相关。新近研究表明， 活性氧簇激活的CaMKⅡ在许多心血管疾病的发生发展中发挥关键作用，包括心律失常、缺血性心 脏病、心肌肥大以及心力衰竭等。对氧化CaMKII信号系统的研究可为临床心血管疾病的治疗提 供重要策略和潜在靶点。 关键词 钙／钙调蛋白依赖性蛋白激酶lI；活性氧簇；心血管疾病 中图分类号 R363 钙／钙调蛋 白依赖性蛋 白激酶 11(Can／calmod， 制区(286～309)组成 (Rosenberg等．2005)。每个 ulindependentproteinkinase11，CaMKII)是一种存 单体通过 结合域相 互作用形成CaMK11全酶 在于许多动物细胞 内的多功能蛋 白激酶，可调节细 (图1)。 胞钙稳态、新陈代谢、转录等多种生物学过程，广泛 CaMKII参与调控某些基因的表达和细胞分化 参与机体内多种生理活动和病理变化的信号转导。 凋亡 ，是推动细胞周期各时相顺利进行、调控细胞生 新近研究表明，CaMKII的活性与含量在心律失常及 长增殖的重要分子。此外，CaMKII还是心肌细胞 心肌肥大等疾病的动物模型及细胞中均增加 (Bell Ca 稳态调节的关键蛋 白之一，主要通过肌浆网上 等．2012，Li等．2011)，采用药理学方法或转基因 的雷尼定受体和受磷蛋白来调节钙信号，并在生理 技术抑制 CaMKⅡ活性能够保护受损心肌…。对 条件下维持心脏正常电生理活动和收缩功能(Huke CaMKlI信号通路的深入研究，将进一步明确其在心 等．2011)。 血管疾病发生发展中的重要作用，为临床合理用药 二、CaMK Ⅱ的调控 提供理论基础和全新思路。本文就 CaMKI1在心血 CaMKII的活化包括 Ca¨／CaM依赖性激活和 管疾病中的近期研究进展作一综述。 Can／CaM非依赖性激活。 一 、 CaMKⅡ的结构和生理功能 (一)Ca ／CaM依赖性激活 CaM是一种细胞 钙／钙调蛋 白依赖性蛋 白激酶 (Ca ／calmodu— 内调节蛋 白，与 ca 结合后形成活化态Ca¨／CaM lin．dependentproteinkinase，CaMK)属于丝氨酸／苏 复合体。Ca ／CaM复合体与 CaMKⅡ调节域中的 氨酸蛋 白激酶家族，包括 I、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ四种类型。 CaM结合区结合并激活CaMKII，从而使 CaMKlI单 心脏中CaMK11含量最多，是 目前研究最为深入的 体构象发生改变，这种激活方式称为 Ca ／CaM依 CaMK(Jett等．1987)。 赖性激活 (Shifman等．2006)。CaMKlI的ca ／ CaMKI1由4种基因分别编码0、【8、和 8亚基 CaM依赖性激活与细胞内ca¨浓度有密切关系，大 (Hudmon等．2002)。其中caMKⅡ 和caMK11B 量 ca 与CaM结合后激活CaMKII。 主要分布在神经组织中；CaMKI1 与CaMKlI8分 布较为广泛，在肝脏、胰腺、子宫、骨骼肌等组织中均 国家 自然科 学 基 金重 大 国 际