计算机在药物地研究中应用.ppt

第三章 计算机在药物研究中的应用 计算机在新药开发中的应用 计算机在中药方剂研究中的应用 药物信息数据库的建设 一、计算机在新药开发中的应用 高新技术的发展，为寻找新药提供了新的技术方法 国际药品市场竞争的日趋激化 ?? 对大量化合物进行筛选，发现具有生物活性的先导化合物是研究开发新药的源头 ? 1、新药发现的途径 （1）临床发现 即在临床治疗学中依靠经验积累发现新药 虽然有很大的偶然性（serendipity），但对新药研究常常有很大的推动作用。 举例：抗焦虑剂丁螺环酮的临床发现，为选择性抗焦虑剂的发展提供了新的方向和领域。 （2）新药筛选 通过化合物活性筛选而获得具有生物活性的先导化合物，是创新药物研究的基础。 低耗、高效率筛选出新药是问题的核心，其目标是缩短新药发现的过程 。 传统的或经典的药物筛选不适于高效率筛选大量化合物，尤其不适于微量化合物的筛选。 国际上创新药物研究的特点 生命科学前沿技术如基因组学、蛋白质组学、生物芯片、转基因动物、生物信息学等与药物研究紧密结合 。 新兴学科渗入到新药的发现和前期研究中，出现了一些新的研究领域。 化学、物理学、结构生物学、计算机和信息科学等学科与药物研究的交叉、渗透与结合日益加强。 创新药物研究的发展趋势  药物作用新靶标的发现 治疗药物的作用靶点共483个 预测2010年药物作用的靶标分子可增加到5000种 。 新的筛选模型和筛选技术的研究 药物筛选模型从传统的整体动物、器官和组织水平发展到细胞和分子水平 出现了高通量筛选的新技术 结构生物学、生物信息学和药物分子设计 结构生物学利用X射线衍射晶体学方法、多维核磁共振方法和电镜技术测定生物大分子的三维结构，为从原子和分子结构水平上研究生物大分子的结构与功能的关系、生物大分子-大分子和生物小分子-小分子间的相互作用奠定基础。 生物信息学是一门关于生物信息的获取、处理、存储、传播、分析和解释等方面的学科。 计算机辅助药物设计利用各种计算方法对化合物数据库进行“筛选”，可以大大减少工作量与成本，加快新药发现步伐。 计算化学（Computational Chemistry） 通过采用分子对接、构效关系、分子类药性和多样性、虚拟筛选等方法进行计算机辅助药物设计，可为化学家提供大量可合成的、可开发成药物的几率高的化合物结构。 一旦找到行之有效的先导化合物以后，还必须花费大量的时间来对先导化合物进行结构优化，合成取代基种类和位置各异的许多类似化合物，以便找到药效最佳、副作用最小的目标药物分子。 所设计的化合物的生物活性在筛选模型中得到确认，可以利用计算化学方法对此先导药物分子作进一步的结构优化和设计 组合化学并行合成技术 基于起始反应原料的指定组合，可以一次合成数百至数千个预期化合物。而且，通过借助组合合成仪，可以连续、自动完成反应、分离、纯化等过程，从而大大缩短了药物开发的周期。组合化学在有机合成领域中的应用正显得越来越重要。 2、高通量药物筛选活性数据的计算机处理技术  传统的药物筛选方法是采用药理学的实验方法 分子水平和细胞水平的实验方法(或称筛选模型)是实现高通量药物筛选的技术基础 自动化操作系统（药物筛选机器人）是由计算机控制的全自动实验室操作设备。 明确药物作用的靶分子结构，借助计算机，通过有机化学、量子化学及立体化学计算，找出最佳的与靶分子结合的药物分子结构。 每100000个新化合物可能有5个进入临床研究，最终只有1个成为新药。 高通量药物筛选的数据处理特点 对药物活性的筛选在大规模的水平上进行的，筛选的化合物数以千万计 真正实现一药多筛。同一化合物不同模型筛选的活性数据以及由同一模型不同化合物的活性数据归纳出的结构活性关系可以为药物的发现提供极有价值的信息。 在高通量药物筛选中，通过活性数据处理过程确定化合物的药物活性，并为基于信息的药物发现过程准备准确、丰富的资料。 高通量药物筛选活性计算方法的选择 原始数据调用 以一个微孔板为一个数据单位，不同微孔板数据的分布格式和数量不同，最常见的是96孔板。 计算过程的实现 计算程序的调整 化合物和筛选模型数据的调用 样品数据库 筛选模型数据库 生物活性数据库 3、计算机辅助药物设计（CADD） CADD的主要目的是利用统计学和分子模型化技术来指导新的先导结构的设计或发现 越来越多的靶标分子的三维分子结构被测定并成为药物开发的新靶标。 通过采用分子对接、构效关系、分子类药性和多样性、虚拟筛选等方法进行计算机辅助药物设计，可提供大量可合成的、可开发成药物的几率高的化合物结构。 利用计算化学方法对此先导药物分子作进一步的结构优化和设计 /neotrident_default.htm# 分子模型化 采用数据库技