苯丙哌林在人体内的药物动力学及其代谢初步的分析.pdfVIP

摘要 苯丙哌林是临床广泛使用的镇咳药物，被收入中国药典和“国家 基本药物品种目录”中，但对其生物样品的分析方法、药物动力学及 代谢产物研究国内外文献均未见报道．本文采用HPLC，手性HPLC 和LC／MSn等分析技术，对该药在人体内的药物动力学行为及代谢产 物进行了初步研究。 7 1苯丙哌林在人体内的药物动力学研究 建立了测定血浆中苯丙哌林的HPLC方法．以米帕明为内标，用 正己烷：异丙醇(95：5)将苯丙哌林从血浆中提取出后，在有机相中加入 o．5mol·L。磷酸再提取，取水相分析．色谱柱为C．。柱，流动相为乙 腈一0．07 nm，最低定量限为20 ng·ml～。采用本法测定了10名健康受试者口 服60 mg苯丙哌林两种制剂后的生物利用度。分散片和胶囊的药物动 5-0．5 力学参数如下：L。分别为1．8±0．5和2．0h，G。分别为487．3± 178．6和460．7±172．8 2019 h，经统计检验，两 ng．ml一·h，tln分别为14．0±2．4和14．9±3．6 制剂生物等效．结果表明，苯丙哌林口服后吸收较快，血浆消除半衰 期较长． 2苯丙哌林在人体内对映体选择性药物动力学研究 采用非手性、手性色谱系统相结合的方法，建立了测定血浆中苯 丙哌林对映体浓度的HPLC方法．将收集的非手性色谱系统中苯丙哌 林的流份碱化后用乙醚提取，分取乙醚层吹干，残余物用0．1％磷酸溶 解后注入手性色谱系统分析．根据血浆中苯丙哌林的浓度和㈣-／(R)一体 浓度比值，计算得重J(s3．和僻)．苯丙哌林的血浆药物浓度．色谱柱为手 性AGP柱，流动相为乙腈一0．05 mol·L。磷酸二氢铵r(5：95，v／v)，用磷酸 调pH为3，检测波长220nm，在④-／僻)·体浓度比值1～4范围内线性 良好．采用本法研究了6名健康受试者单剂量口服苯丙哌林60mg后， 两对映体的药物动力学．发现血浆中㈣-体的浓度始终高于俾)-体，∞一 摘要 2 苯丙哌林和㈣一苯丙哌林的Cm。比值为2．1l，AUCo～。的比值为1．93。 受试者服药后0．5h血浆中(∞一／(R)一体浓度比值高达3．8，而后逐渐降 低，到2h约为2．2，基本保持恒定到24 h。推测可能是俾)．体经历较 强的首过代谢，导致吸收相时㈣一／俾)一体浓度比值最高． 3苯丙哌林在健康受试者尿样中羟基化代谢产物的研究 采用液相色谱一电喷雾质谱技术检测了人尿中苯丙哌林的羟基化代 谢产物．尿样经固相萃取后用LC／MS“法检测。利用微生物转化法和 半制备HPLC获得其中两种代谢产物的对照品，并经NMR鉴定结构． 根据质谱断裂规律进一步推测结合型代谢物的结构．共发现苯丙哌林 的5种羟基化代谢产物和它们与内源性葡萄糖醛酸和硫酸的结合物， 与代谢物对照品的液相色谱和质谱信息比较，确证了其中两种代谢产 物的结构分别为4一羟基苯丙哌林和4-羟基苯丙哌林．发现苯丙哌林 的羟基化代谢优先发生在芳环烷氧基对位，5种羟基化代谢产物在尿 中主要以葡萄糖苷酸结合物或硫酸酯结合物形式存在．j 关键词苯丙哌林；对映异构体；药物动力学；羟基化代谢物；高效 液相色谱一电喷雾离子阱质谱 3 AND STUDIESONTHEPHARMACoKINETICS oFBENPROPERJNE METABoLISM ABSTRACT is usedasantitussiveinc