倍半萜类化合物构效关系的分析.pdfVIP

ClassifiedIndex: CODE:10075 U.D.C.: NO ADissertationfortheDegreeofM.Science ResearchontheQuantitativeStructure -ActivityRelationshipofSesquiterpene Candidate： Li Qingzhao Supervisor： Prof.MaZhaip AcademicDegreeAppliedfor： MasterofScience Specialty： Hydrobiology University： HebeiUniversity DateofOralExamination： June,2013 摘 要 摘 要 随机筛选了28种具有抗人宫颈癌细胞(Hela)活性的倍半萜类化合物，运用主成份分 析和聚类分析，研究分子描述符与生物活性之间的关系。得到5种分子参数能很好的反 映出此类化合物的生物活性，分别是脂水分配系数(ALogP)、分子量(Molecular_Weight)、 分子表面积(Molecular_SurfaceArea)、偶极距x分量(Dipole_X)、以及所有带正电原子的 溶剂可及化表面积(ppsa-1)。为新型倍半萜类化合物建立构效关系模型提供理论依据。 对具有抑制人早幼粒白血病细胞(HL-60)活性的倍半萜类化合物进行二维定量构效 关系研究，运用ALogP、Molecular_Weight、Molecular_SurfaceArea、Dipole_X、VSA_AlogP 5种分子参数，建立2D-QSAR模型，得到10个具有较好预测能力的QSAR模型。对分 子参数进一步分析得出：(1)脂水分配系数(ALogP)、分子量(Molecular_Weight)与此类化 合物活性呈正相关，偶极距x分量(Dipole_X)、分子表面积(Molecular_SurfaceArea)与此 类化合物活性呈负相关。(2)新引入的参数 VSA_AlogP 中的 VSA_AlogP[2]和 VSA_AlogP[10]对化合物活性有重要影响，其中VSA_AlogP[2]参数与化合物抗癌活性呈 正相关，在此区域内增加羟基等影响分子脂水分配系数的官能团能增加化合物的抗癌活 性；VSA_AlogP[10]参数与化合物活性呈负相关，此区域内减少羟基等影响分子脂水分 配系数的官能团会增加化合物的抗癌活性。该研究将为新型倍半萜类抗癌药剂的筛选以 及新型抗癌类药物设计提供指导。 仅了解化合物构效关系对于新药研发是远远不够的，它还需要对化合物的药代动力 学及毒理学特性进行预测。计算31种倍半萜类化合物的药代动力学和毒性参数，并以 这些参数为分类指标对化合物进行分类，分析结果得出毒性较低的化合物，环数稳定在 3个，不饱和度较高，环上取代基少，其水溶液呈中性，含有内酯结构。与此同时根据 此类化合物的特点将Lipinski“五规则”进一步具体化。倍半萜类化合物水溶性和透过性 好应该符合下面的规则： (1).ALOP小于2.7， (2).相对分子质量小于400，大部分在200-300之间， I 摘 要 (3).环数不超过3个，其中如果有5元环 应该不超过1个，6元环不超过3个，七 元环不超过1个， (4).氢键受体少于4个，给体1个或者2个， (5). 0.2 0.05 几何表面积占分子表面积的比率为 加减 ， (6).PKa值几乎为0。 关键词 倍