变构血红蛋白调节剂RSR-13的合成及其工艺的分析.pdf

中文摘要 变构血红蛋白调节剂RsR一13的合成及 工艺研究 摘 要 变构血红蛋白调节剂，2一[4一【[(3，5一二甲基苯胺基)羰基】 甲基]苯氧基卜2一甲基丙酸(RsR_13)为肿瘤放射治疗的增敏 剂并可用于心、脑缺血性疾病的治疗。本品进入血液后，能 以非共价键的形式与血红蛋白结合，引起血红蛋白三维结构 的变化，降低巾1红蛋白对氧的亲和力，促进氧释放到缺氧组 织中去。 RS艮1 3是由美国Allosthera口eutics公司研制开发的新 药。RsR-13是癌症放、化疗时的联合用药，治疗人体实体 瘤如脑肿瘤、乳腺癌脑转移、非小细胞肺癌脑转移等，同时 也用于治疗心肌梗死、脑中风等缺血、缺氧性疾病。RsR_13 仅对缺氧组织有效，而不影响正常组织。是目前所合成的变 构血红蛋白调节剂中，与血浆蛋白结合最弱，生理活性最强 的化合物。 RsR_13在【1n红蛋白分子中心水槽相互对称的3个位置 c【 与血红蛋白作用：(1)RSR_13结构中羧基和血红蛋白中141 精氨酸c一末端的胍基成键，(2)RsR．13中酰胺氧与血红蛋 基取代的苯环上的兀电子与血红蛋白上的108B天冬氨酸上 NH成键。同时，由7个水分子介导的氢键在RSR-13与血红 蛋白结合过程中起重要作用。 目的：①合成2一[4一[[(3，5一二甲基苯胺基)羰基]甲基]苯氧 中文摘要 基1—2．甲基丙酸(RSR．13)，检查产物的纯度(熔点、Ⅷ，Lc、 薄层)，用光谱法确证结构。②优化合成方法。③合成一定 量的RSR．13，为制定质量标准和药理实验提供样品。 方法：①通过试验比较文献合成中间体4．[[(3，5．二甲基 苯胺基)羰基]甲基]苯酚(II)的两种方法，选择最适合成(II) 的方法。1)先将对一羟基苯乙酸与过量亚硫酰氯反应得到对 一羟基苯乙酰氯，再与3，5一二甲基苯胺缩合得(II)。2)由对一 羟基苯乙酸与3，5一二甲基苯胺直接回流到得(1I)。 ②按文献方法，在固体Na0H存在下，中间体(II)与 丙酮和氯仿缩合得RSR一13。 ③RsR一13合成方法的优化：用液液相转移催化方法合 成RsR一1 3，剥反应中所用的碱及相转移催化剂的种类进行 考察；通过L9(3)4正交试验选择反应的最佳条件，并对反应后 处理进行改进。 ④由紫外光谱、红外光谱、核磁共振氢谱、质谱、元素 分析确证产品结构；测定产品的相关理化数据。 ⑤由TcL和唧LC检查产品的纯度。 结果：①合成了2一[4．[[(3，5一二甲基苯胺基)羰基]甲基]苯 O．37[固定相：薄层层析硅胶GF254；展开剂：石油醚：乙酸 结构经核磁共振氢谱，质谱，红外光谱，紫外光谱，元素分 析得到确证。。 ②建立了合成RSR．13最适工艺。 ③合成中间体(II)和RsR一13的反应时间分别由文献的 3d和12h缩短为2d和O．5h，简化了后处理。反应总收率提 中文摘要 高了4．2％。 ④通过TLc法检查产品杂质，以乙酸乙酯为溶剂，产品 经一次重结晶，纯度即达到99％。 结论：①以对一羟基苯乙酸与3，5．二甲基苯胺直接回流 作为相转移催化剂，50％氢氧化钠溶液作为碱，反应温度为 25℃，反应时间为0．511，原料与碱的克分子配比为1：21为最 佳反应条件。 ②首次采用相转移催化法合成变构血红蛋白调节剂 RSR—13，操作简单，后处理容易，产品易纯化，反应时间短。 关键词：变构血红蛋白调节剂；4一[[(3，5一二甲基苯胺基) 羰基]甲基]苯酚；RsR一13；相转移催化法；合成 英文摘要 Studieson and ofRSR一13 Technology Synthesis