聚合物调控下纳%2f微给药系统差异性药物释放基础及实验的研究.pdf

Mechanism and Application of Polymer Controlled Nano/Micro Particles in Drug Distinct Release Profiles A Thesis Submitted to Chongqing University in Partial Fulfillment of the Requirement for the Doctor’s Degree of Engineering By Cao Yang Supervised by Prof. Wang Bochu Specialty: Biomedical Engineering College of Bioengineering of Chongqing University, Chongqing, China October, 20 13 中文摘要 摘 要 转化医学是沟通基础研究和临床应用间的双向桥梁。恶性肿瘤是威胁人类生 命的主要疾病。手术切除、化学治疗和放射治疗是治疗肿瘤的主要方法。其中， 化疗具有应用广泛，可全身性治疗、抑制肿瘤复发及转移等优点，是目前最常用 的肿瘤临床治疗方法。肿瘤异质性、复杂的发病机制及多药耐药性是影响肿瘤化 疗疗效的主要因素。联合给药可通过将多种药物同时递送到肿瘤作用靶点，发挥 不同药物间协同增效作用。药物间不同作用靶点需要不同的药物释放行为，这就 需要对双载药递送系统的药物释放行为进行时序性、差异性控制，以满足肿瘤临 床治疗的需求。 体内发达的血管网络，为细胞的生长繁殖提供了必需的养料和氧气，同时排 出代谢废物。由于肿瘤快速的增殖能力，使得肿瘤组织里有大量新生血管形成， 而这些新生血管也为肿瘤的化疗提供了潜在的靶点。临床上，可将抗血管新生药 物和抗肿瘤药物联合使用，然而两类药物的释放行为需要进行有效的调控。肿瘤 新生血管的过度清除，一方面会影响抗肿瘤药物通过脉管网络进行肿瘤组织内部； 另一方面会使肿瘤组织内部形成低氧微环境，诱导低氧诱导因子（HIF-1α ）过度 表达，从而促进肿瘤转移、增加抗药性。因此，如何设计并制备满足临床需求的 给药系统是亟需解决的问题。聚合物载体材料以多种形式构建成为给药系统，并 影响药物的控制释放行为。本文结合介观分子动力学、肿瘤生物学、药剂学、材 料学、力生物学等综合学科，借助现代计算机模拟技术，对核壳双药纳米载体中， 纳米药物释放过程进行模拟，为多药纳微给药系统的设计提供理论参考；采用同 轴静电电喷技术，设计并构建双载药核壳纳米粒，并对纳微层次药物间差异性、 时序性释放过程进行研究；同时，基于肿瘤病灶组织分布的特点，在静态多细胞 共培养模型基础上，设计并构建可加载剪切应力，基于肿瘤病灶组织血液流场微 环境的药物体外评价模型，完善肿瘤化疗多药纳米粒的体外药效评价。 本文的主要内容和结果： 选择核壳双层纳米粒为载体模型，基于分子动力学（MD ）基本理论，应用耗 散粒子动力学（DPD ）方法，理论分析药物分子释放的主要过程。研究发现：药 物分子与载体聚合物分子的相互作用力是影响药物分子释放的主要因素。由于药 物分子与聚合物分子、与溶剂分子间的相互作用力不同，药物分子在模拟体系中 有不同的行为，其中疏水药物分子和疏水聚合物分子可相互聚集成束，而亲水性 药物分子则无规则分布于体系中。疏水性越强的聚合物分子对亲水药物包裹效果 越好；对疏水药物，宜选择疏水性与药物相近的聚合物分子，从而避免药物突释。 I 重庆大学博士学位论文 药物分子与聚合物分子数量比例也会影响药物释放。在多药载药系统中，亲水药 物和疏水药物联合装载，可获得显著的差异性释放行为。核壳结构纳米粒中，不 同的药物分子可分布于不同的物理位置，使得药物分子释放所经的路径及聚