喹唑啉类化合物的量子化学和定量构效关系的分析.pdf

摘 要 摘 要 在对肿瘤的化疗中，经典的二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂氨甲喋呤 酶的活性，使其不能将二氢叶酸还原为四氢叶酸进丽阻碍叶酸代谢，干扰了肿瘤 细胞的DNA和蛋白质合成，达到抗肿瘤的目的。所以几十年来MTX一直是临 床上一个重要的抗癌药物。然而由于MTX的选择作用较差，毒副作用较强和对 许多类型的人体恶性肿瘤没有作用，且癌细胞对其易产生耐药性，因而大大限制 了临床后期的用药。根据肿瘤细胞对MTX的耐药机制，可知增加抑制剂的脂溶 性有可能克服癌细胞的硎药性。喹唑啉类化台物就是一类非经典的亲脂性的叶酸 抑制剂，以前主要作为抗疟药，对其抗肿瘤作用研究较少，最近发现喹唑啉类化 合物AG．187对抑制L1210白血病、人淋巴母细胞及人结肠癌细胞生长均有较强 的抑制作用．活性比MTX高。DHFR抑制剂的这一应用已形成了一些很有意义 的研究方向，为DHFR的应用领域提供良好的前景。 本文应用量子化学密度泛函、分子力学及回归分析方法，对三个系列共66 个喹唑啉类化合物进行了计算，分析和讨论了其分子轨道特征，研究了其定量构 效关系，得到了以下一些有意义的结果。 (1)对于2，4一二氨基．6．甲基．7．取代苄基喹唑啉类化合物，嘧啶环及其 重要活性部位。C．18上取代基(R)的体积与表面积的比值，18对活性的影响非 常重要，C．1 8上面积大体积小的取代基对活性有利。嘧啶环与苯环(c环)间 的距离d在一定的范围内增加及化合物的次低未占据分子轨道(NLUMO)的能量 (轧)的降低直接影响化合物的抗肿瘤活性。 (2)对于吲哚11，2七】喹唑啉类化合物，D环及C。16的支链很可能是化合 物的活性区域。化合物的最低末占据分子轨道(LUMO)与最高占据分子轨道 (HOMO)之间的能量差(△乱-H)是影响药物抗癌活性的主要因素。△乱．H越小， 药物的活性越大。化合物的活性与疏水性呈抛物线关系，最适的油水分配系数在 3．20左右。化合物的疏水性与分子的体积和面积有较大的相关性。环D的负电 荷及C一16的支链上第一个原子的正电荷增多有利于活性的提高。 摘 要 (3)对于6一氨基．4一苯乙基氨基喹唑啉类化合物(一种新型结构的NF—v,B活 性抑制剂)，C一3以及C．2和C一17的支链很可能是这类药物的主要活性部位。c．17 侧链的疏水性是影响药物对NF一1cB抑制活性的主要因素。疏水性越大，化合物 活性越高。疏水性与取代基的体积、面积及第一个原子的净电荷有关。c．2位上 引入体积小及第一个原子负电荷大的取代基、C一3位上不引入取代基对活性的提 高有利。 以上研究结果可为喹唑啉衍生物的结构改良、分子设计、合成及作用机理分 析提供理论参考。 关键词：喹唑啉类；抗肿瘤活性；量子化学：密度泛函法；定量构效关系 U 些!旦竺L——————————一 the and on chemistry quantum Title：Study structure—activityrelationship quantitative of derivatives quinazoline Chemistry Major： Physical AuthoT Wu Wenjuml Kangcheng Supervisor：Prof．Zheng Abstract